（57）【要約】  （57）【摘要】
【課題】従来技術における、水溶媒の使用により、収率が低下するという実用面での欠点 を解消し、効率的な4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの製造方法を提供する。
【课题】解决现有技术中因使用水溶剂导致收率降低这一实用缺陷，提供高效的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶制造方法。
【解決手段】縮合後の環化反応に際して特定のアルコール水溶液を使用することにより、溶解性を改善し、収率を向上させて効率的に 4 －アミノ－1、 3 －ジアルキルウラシルを製造する。
【解决手段】通过在缩合后的环化反应中使用特定醇水溶液，改善溶解性并提高收率，从而高效制备 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶。
【効果】反応器の内容物の溶媒への溶解性低下が回避され、攪拌性および 4 －アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの収率の向上が達成でき、効率的な工業的製造法が提供される
【效果】避免了反应器内容物在溶剂中溶解性下降的问题，实现了搅拌性能及 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶收率的提升，提供了一种高效的工业化生产方法

【特許請求の範囲】  【专利权利要求】
【請求項 1 】  【权利要求 1】
一般式〔1〕［化1］
【化 1】

〔1〕
（式中、 ${\mathrm{R}}_1$${\mathrm{R}}_1$R_(1)quad\mathrm{R}_{1} \quad 、 ${\mathrm{R}}_2$${\mathrm{R}}_2$R_(2)\mathrm{R}_{2} は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数 $15$$15$151 ~ 5 の直鎖あるい は分岐鎖のアルキル基を示す。）で表わされるN、N’－ジアルキルウレアとシアノ酢酸 とを、無水酢酸を用いて縮合し、塩基を加えて環化するに際して、縮合後の反応液を濃縮 し、反応溶媒として一般式〔2〕［化2］
（式中， ${\mathrm{R}}_1$${\mathrm{R}}_1$R_(1)quad\mathrm{R}_{1} \quad 、 ${\mathrm{R}}_2$${\mathrm{R}}_2$R_(2)\mathrm{R}_{2} 可以相同或不同，表示碳原子数为 $15$$15$151 ~ 5 的直链或支链烷基。）所示的 N,N'-二烷基脲与氰基乙酸在无水乙酸存在下进行缩合，随后添加碱进行环化反应时，将缩合后的反应液浓缩，并加入通式[2][化 2]
【化 2 】

（式中、 ${\mathrm{R}}_3$${\mathrm{R}}_3$R_(3)\mathrm{R}_{3} は炭素数 $15$$15$151 ~ 5 の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。）で表されるア ルコール水溶液を添加して環化することを特徴とする一般式〔3〕［化3］
（式中， ${\mathrm{R}}_3$${\mathrm{R}}_3$R_(3)\mathrm{R}_{3} 表示碳原子数为 $15$$15$151 ~ 5 的直链或支链烷基。）所示的醇水溶液作为反应溶剂进行环化反应为特征的通式[3][化 3]
【化 3 】

（式中、 $R_1$$R_1$R_(1)R_{1} 、 $R_2$$R_2$R_(2)R_{2} は前記と同様。）で表される 4 －アミノ－1、 3 －ジアルキルウラ シルの製造方法。
（式中， $R_1$$R_1$R_(1)R_{1} 、 $R_2$$R_2$R_(2)R_{2} 与前述相同。）所示的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制备方法。
【請求項2】  【权利要求 2】
一般式〔2〕で表されるアルコール水溶液が、メタノール水溶液である請求項 1 記載の4 －アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの製造方法。
权利要求 1 所述的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制造方法，其中通式[2]表示的醇水溶液为甲醇水溶液。
【請求項3】  权利要求 3
一般式〔2〕で表されるアルコール水溶液が、1～50vol\％である請求項1又は2記載の4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの製造方法。
权利要求 1 或 2 所述的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制造方法，其中通式[2]表示的醇水溶液浓度为 1～50vol％。
【請求項4】  权利要求 4
一般式〔2〕で表されるアルコール水溶液が、1～30vol\％である請求項1～3のい
以通式[2]表示的醇水溶液浓度为 1～30vol%的权利要求 1 至 3 中任一项

ずれか一項に記載の4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの製造方法。
4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制造方法，其记载于任意一项中。

一般式〔2〕で表されるアルコール水溶液が、 10 ～ 25 v o l \％である請求項 1 ～ 4 の いずれか一項に記載の4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの製造方法。
如权利要求 1 至 4 中任一项所述的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制造方法，其特征在于使用由通式[2]表示的醇水溶液，其浓度为 10～25 体积%。
【発明の詳細な説明】  【发明详细说明】
【0 0 0 1】
【0001】
【発明の属する技術分野】  【发明所属技术领域】
本発明は一般式〔3〕［化4］  本发明涉及通式[3][化 4]
【 0 0 0 2 】

【化 4 】

〔3〕

（式中、 ${\mathrm{R}}_1$${\mathrm{R}}_1$R_(1)quad\mathrm{R}_{1} \quad 、 ${\mathrm{R}}_2$${\mathrm{R}}_2$R_(2)\mathrm{R}_{2} は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数 $15$$15$151 ~ 5 の直鎖あるい は分岐鎖のアルキル基を示す。）で表わされる 4 －アミノ－1、 3 －ジアルキルウラシル の製造方法に関する。近年、4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルは、抗パーキンソ ン治療薬、うっ血性心不全治療薬、喘息治療薬などとして開発されているアデノシンアン タゴニスト、アデノシンアゴニスト向け医薬品の製造中間体として、有用な化合物として注目されている。
（式中， ${\mathrm{R}}_1$${\mathrm{R}}_1$R_(1)quad\mathrm{R}_{1} \quad 、 ${\mathrm{R}}_2$${\mathrm{R}}_2$R_(2)\mathrm{R}_{2} 可以相同或不同，表示碳原子数为 $15$$15$151 ~ 5 的直链或支链烷基。）本发明涉及一种 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制备方法。近年来，4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶作为腺苷拮抗剂和腺苷激动剂类药物的合成中间体备受关注，这类药物正被开发用于抗帕金森病治疗、充血性心力衰竭治疗及哮喘治疗等领域，是一种极具价值的化合物。

【従来の技術】  【现有技术】
従来、 4 －アミノ－1、 3 －ジアルキルウラシルの製造法は、例えば、 $N$$N$NN 、 $N$$N$NN ’－ジアル キルウレアにシアノ酢酸と無水酢酸を加え、水溶媒中で反応させて縮合した後、これに水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性として環化反応を行い、その溶液を冷却、晶析、濾過 して得る方法（非特許文献 1 参照。）が知られている。
传统上，4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制备方法包括：例如，将 $N$$N$NN 、 $N$$N$NN ’-二烷基脲与氰基乙酸和乙酸酐混合，在水介质中进行缩合反应后，加入氢氧化钠使呈碱性进行环化反应，随后冷却该溶液使其结晶析出并过滤获得产物（参见非专利文献 1）。
【 0 0 0 5 】
【0005】

J．A m．C h e m．S o c ．， 76 ， 2798 （ 1954 ）
【 0 0 0 6】
【0006】

しかしながら、上記の製造法では工業的に製造する場合、次のような問題点があった。【 0 0 0 7 】
然而，上述制造方法在工业化生产时存在以下问题。【0007】
すなわち、溶媒として水を用いているため、出発原料化合物の 1 つであるN、N’－ジア ルキルウレアのアルキル基の炭素数増加に伴い、脂溶性が増し、水溶性が低下してしまう ため、反応系の粘性が増大し、反応収率が低下していた。
也就是说，由于使用水作为溶剂，随着起始原料化合物之一的 N,N'-二烷基脲中烷基碳原子数的增加，其脂溶性增强而水溶性降低，导致反应体系黏度增大，反应收率下降。
【 0 0 0 8 】
【0008】
このため、4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの工業的製造法の開発が望まれてい た。
因此，业界一直期待开发出 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的工业化生产方法。
【 0000 】  【0000】

よって、本発明の課題は、より攪拌性が良好で、反応収率の高い 4 －アミノ－1、 3 －ジ アルキルウラシルの工業的製造法を提供することにある。
因此，本发明的课题在于提供一种搅拌性能更佳、反应收率更高的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的工业化制备方法。
【 0 0 1 0 】
【0010】
【課題を解決するための手段】  【解决课题的技术手段】
そこで本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、縮合後の反応液を濃縮し、反応溶媒としてアルコール水溶液を添加することにより、効率的に 4 －アミノ－ 1、3－ジアルキルウラシルを製造することを見出し、本発明を完成するに至った。
为此，本发明人经过深入研究后发现：通过浓缩缩合后的反应液，并添加醇水溶液作为反应溶剂，可高效制备 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶，从而完成了本发明。
【 0 0 1 1 】
すなわち、本発明は以下のとおりである。   即，本发明如下所述。
［1］一般式〔1〕［化5］
【 0012 】
【化 5 】

（1）
【 00013 】
（式中、 ${\mathrm{R}}_1$${\mathrm{R}}_1$R_(1)quad\mathrm{R}_{1} \quad 、 ${\mathrm{R}}_2$${\mathrm{R}}_2$R_(2)\mathrm{R}_{2} は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数 $15$$15$151 ~ 5 の直鎖あるい は分岐鎖のアルキル基を示す。）で表わされるN、N’－ジアルキルウレアとシアノ酢酸 とを、無水酢酸を用いて縮合し、塩基を加えて環化するに際して、縮合後の反応液を濃縮 し、反応溶媒として一般式〔2〕［化6］
（式中， ${\mathrm{R}}_1$${\mathrm{R}}_1$R_(1)quad\mathrm{R}_{1} \quad 、 ${\mathrm{R}}_2$${\mathrm{R}}_2$R_(2)\mathrm{R}_{2} 可以相同或不同，表示碳原子数为 $15$$15$151 ~ 5 的直链或支链烷基。）将由此式表示的 N,N'-二烷基脲与氰基乙酸，在使用乙酸酐进行缩合后，加入碱进行环化反应时，需将缩合后的反应液浓缩，并以通式[2]【化 6】作为反应溶剂。
【 0014 】
【化 6 】
${\mathrm{R}}_3-\mathrm{OH}$${\mathrm{R}}_3-\mathrm{OH}$R_(3)-OH\mathrm{R}_{3}-\mathrm{OH}

【 0015 】
（式中、 ${\mathrm{R}}_3$${\mathrm{R}}_3$R_(3)\mathrm{R}_{3} は炭素数 $1\sim 5$$1\sim 5$1∼51 \sim 5 の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。）で表されるア ルコール水溶液を添加して環化することを特徴とする一般式〔3〕［化7］
（式中， ${\mathrm{R}}_3$${\mathrm{R}}_3$R_(3)\mathrm{R}_{3} 表示碳原子数为 $1\sim 5$$1\sim 5$1∼51 \sim 5 的直链或支链烷基）所示醇水溶液进行添加环化反应为特征的通式〔3〕［化 7］
【 001 6】  【0016】
【化 7 】

（式中、 ${\mathrm{R}}_1$${\mathrm{R}}_1$R_(1)quad\mathrm{R}_{1} \quad 、 ${\mathrm{R}}_2$${\mathrm{R}}_2$R_(2)\mathrm{R}_{2} は前記と同様。）で表される 4 －アミノ－1、 3 －ジアルキルウラ シルの製造方法、
（式中， ${\mathrm{R}}_1$${\mathrm{R}}_1$R_(1)quad\mathrm{R}_{1} \quad 、 ${\mathrm{R}}_2$${\mathrm{R}}_2$R_(2)\mathrm{R}_{2} 与前述相同）所示的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制造方法
［2］一般式〔2〕で表されるアルコール水溶液が、メタノール水溶液である［1］記載の4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの製造方法、
[2]一种如[1]所述的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：通式(2)所示的醇水溶液为甲醇水溶液
［3］一般式〔2］で表されるアルコール水溶液が、1～5 0 v o l \％である［ 1 ］又 は［2］記載の4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの製造方法、
[3]一种如[1]或[2]所述的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：通式(2)所示的醇水溶液浓度为 1～50vol%
［4］一般式〔2〕で表されるアルコール水溶液が、1～30vol\％である［1］～ ［3］記載のいずれか一項に4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの製造方法、
[4]一种如[1]至[3]中任一项所述的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：通式(2)所示的醇水溶液浓度为 1～30vol%
［5］一般式〔2〕で表されるアルコール水溶液が、10～25vol\％である［1］
[5]一种如[1]所述的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：通式(2)所示的醇水溶液浓度为 10～25vol%
～［ 4 ］のいずれか一項に記載の 4－アミノ－1、 3－ジアルキルウラシルの製造方法。
权利要求 1 至 4 中任一项所述的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的制备方法。
【 0 0 1 8 】
【0018】

以下、本発明を詳細に説明する。  以下详细说明本发明。
本発明において、炭素数 $1\sim 5$$1\sim 5$1∼51 \sim 5 の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基としては、例えば、メ チル基、エチル基、 n －プロピル基、 i －プロピル基、 n －ブチル基、 i －ブチル基、 t －ブチル基、 n －ペンチル基、 i －ペンチル基、ネオペンチル基を挙げることができるが これらに限定されるものではない。
在本发明中，碳原子数为 $1\sim 5$$1\sim 5$1∼51 \sim 5 的直链或支链烷基可列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等，但并不限于这些。
【0 0 1 9 】
【0019】
一般式〔1〕で表されるN、N’－ジアルキルウレアとしては、例えば、N、N’－ジメ チルウレア、 N 、 N＇－ジエチルウレア、 N 、 N＇－ジ－n－プロピルウレア、 N 、 N＇ －ジーi－プロピルウレア、N、N’－ジ－n－ブチルウレア、N、N’－ジ－i－ブ チルウレア、 N 、 N－ジ－t－ブチルウレア、 N 、 N－ジ－n－ペンチルウレア、 N、N’－ジ－i－ペンチウレア、N、N’－ジーネオ－ペンチウレア、N－メチル－N ，－エチルウレア、 N－メチル－N－n－プロピルウレア、N－エチル－N－n －プロピルウレアなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。【 0 0 2 0 】
通式[1]表示的 N,N'-二烷基脲可列举例如 N,N'-二甲基脲、N,N'-二乙基脲、N,N'-二正丙基脲、N,N'-二异丙基脲、N,N'-二正丁基脲、N,N'-二异丁基脲、N,N'-二叔丁基脲、N,N'-二正戊基脲、N,N'-二异戊基脲、N,N'-二新戊基脲、N-甲基-N'-乙基脲、N-甲基-N'-正丙基脲、N-乙基-N'-正丙基脲等，但并不限于这些。【0020】
また、一般式〔2〕で表されるアルコール水溶液としては、水溶媒にアルコールを添加し たメタノール水溶液、エタノール水溶液、 n －プロピルアルコール水溶液、 i －プロピル アルコール水溶液、n－ブチルアルコール水溶液、i－ブチルアルコール水溶液、t－ブ チルアルコール水溶液、n－ペンチルアルコール水溶液、i－ペンチルアルコール水溶液 ネオペンチルアルコール水溶液が挙げられるが、好ましくはメタノール水溶液である。【 0 0 2 1 】
此外，通式[2]表示的醇类水溶液可列举在水溶剂中添加醇类形成的甲醇水溶液、乙醇水溶液、正丙醇水溶液、异丙醇水溶液、正丁醇水溶液、异丁醇水溶液、叔丁醇水溶液、正戊醇水溶液、异戊醇水溶液、新戊醇水溶液等，其中优选甲醇水溶液。【0021】
本発明の一般式〔1〕で表されるN、N’－ジアルキルウレアの縮合および環化反応は、例えば、次に述べる条件において行うことができる。
本发明中由通式[1]表示的 N,N'-二烷基脲的缩合与环化反应可在例如下述条件下进行。

N、N’－ジアルキルウレアに対するシアノ酢酸および無水酢酸の使用量は特に限定され
N,N'-二烷基脲与氰基乙酸及醋酐的用量并无特别限制

ないが、それぞれ等モル、等モルから 2 倍モルが好ましい。反応温度は、室温から $80{}^{\circ }\mathrm{C}$$80{}^{\circ }\mathrm{C}$80^(@)C80{ }^{\circ} \mathrm{C} まで可能であるが、好ましくは $50{}^{\circ }\mathrm{C}$$50{}^{\circ }\mathrm{C}$50^(@)C50{ }^{\circ} \mathrm{C} から $70{}^{\circ }\mathrm{C}$$70{}^{\circ }\mathrm{C}$70^(@)C70{ }^{\circ} \mathrm{C} の間である。反応時間は、 1 時間から 5時間の間であれば良く、好ましくは 2 時間から 3 時間である。
但以等摩尔至两倍摩尔量为佳。反应温度可在室温至 $80{}^{\circ }\mathrm{C}$$80{}^{\circ }\mathrm{C}$80^(@)C80{ }^{\circ} \mathrm{C} 范围内实施，优选介于 $50{}^{\circ }\mathrm{C}$$50{}^{\circ }\mathrm{C}$50^(@)C50{ }^{\circ} \mathrm{C} 至 $70{}^{\circ }\mathrm{C}$$70{}^{\circ }\mathrm{C}$70^(@)C70{ }^{\circ} \mathrm{C} 之间。反应时间 1 至 5 小时皆可，以 2 至 3 小时为最佳。
【 0 0 2 3 】
【0023】
上記操作で得られた反応液を、4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの理論収量の1倍重量から 10 倍重量、好ましくは 1 ． 5 倍重量から 5 倍重量の間になるよう濃縮する。濃縮は、反応で生じた揮発成分、酸性成分を除去する目的で行い、必要に応じて水を添加 して何回か濃縮することもできる。
将上述操作所得反应液浓缩至 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶理论产量的 1 至 10 倍重量，优选 1.5 至 5 倍重量。浓缩操作旨在去除反应生成的挥发性成分及酸性成分，必要时可反复添加水进行多次浓缩。
【 0 0 2 4 】
【0024】
濃縮した反応液に、反応溶媒としてアルコール水溶液を添加し、塩基を滴下することによ り環化反応を行い、4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルを合成する。
向浓缩反应液中加入醇水溶液作为反应溶剂，通过滴加碱液进行环化反应，从而合成 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶。
【 0 0 2 5 】
【0025】
反応溶媒の濃度は、 1 ～ 50 vol \％アルコール水溶液であればよく、好ましくは 1 ～ 3 0 v o l \％アルコール水溶液であり、さらに好ましくは $10\sim 25\mathrm{v}$$10\sim 25\mathrm{v}$10∼25v10 \sim 25 \mathrm{v} o l \％メタノール水溶液である。
反应溶剂的浓度可为 1～50 vol%的酒精水溶液，优选 1～30 vol%的酒精水溶液，更优选 $10\sim 25\mathrm{v}$$10\sim 25\mathrm{v}$10∼25v10 \sim 25 \mathrm{v} ol%的甲醇水溶液。
【 0 0 2 6 】
【0026】
この時滴下する塩基としては、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムなど、または、これらの水溶液が挙げられるが、好ましくは水酸化 ナトリウム水溶液である。滴下する塩基の濃度は、10～20\％であればよく、好ましく は $15\sim 20\mathrm{\%}$$15\sim 20\mathrm{\%}$15∼20%15 \sim 20 \% の間である。滴下する塩基の使用量は、 $\mathrm{N}、\mathrm{N}$$\mathrm{N}、\mathrm{N}$N、N\mathrm{N} 、 \mathrm{~N} ’－ジアルキルウレアに対 して、 1 ． 0 倍モルから 3 ． 0 倍モルであり、好ましくは 1 ． 5 倍モルから 2 ． 0 培モル の間である。塩基を滴下する温度は、－ $10{}^{\circ }\mathrm{C}$$10{}^{\circ }\mathrm{C}$10^(@)C10{ }^{\circ} \mathrm{C} から $20{}^{\circ }\mathrm{C}$$20{}^{\circ }\mathrm{C}$20^(@)C20{ }^{\circ} \mathrm{C} まで可能であるが、好ましくは $0{}^{\circ }\mathrm{C}$$0{}^{\circ }\mathrm{C}$0^(@)C0{ }^{\circ} \mathrm{C} から $10{}^{\circ }\mathrm{C}$$10{}^{\circ }\mathrm{C}$10^(@)C10{ }^{\circ} \mathrm{C} の間である。
此时滴加的碱并无特别限制，可列举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等或其水溶液，优选氢氧化钠水溶液。滴加碱的浓度可为 10～20%，优选在 $15\sim 20\mathrm{\%}$$15\sim 20\mathrm{\%}$15∼20%15 \sim 20 \% 之间。滴加碱的用量相对于 $\mathrm{N}、\mathrm{N}$$\mathrm{N}、\mathrm{N}$N、N\mathrm{N} 、 \mathrm{~N} ’-二烷基脲为 1.0 倍摩尔至 3.0 倍摩尔，优选在 1.5 倍摩尔至 2.0 倍摩尔之间。滴加碱的温度可为- $10{}^{\circ }\mathrm{C}$$10{}^{\circ }\mathrm{C}$10^(@)C10{ }^{\circ} \mathrm{C} 至 $20{}^{\circ }\mathrm{C}$$20{}^{\circ }\mathrm{C}$20^(@)C20{ }^{\circ} \mathrm{C} ，优选在 $0{}^{\circ }\mathrm{C}$$0{}^{\circ }\mathrm{C}$0^(@)C0{ }^{\circ} \mathrm{C} 至 $10{}^{\circ }\mathrm{C}$$10{}^{\circ }\mathrm{C}$10^(@)C10{ }^{\circ} \mathrm{C} 之间。
【 0 0 2 7 】
【0027】
さらに晶析して析出する 4 －アミノ－1、 3 －ジアルキルウラシルは、ろ過することによ り容易に単離できる。
进一步结晶析出的 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶，可通过过滤操作轻松分离。
【 0 0 2 8 】
【0028】
以上、本発明により、4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルをより効率的に製造でき るようになった。
综上所述，通过本发明，能够更高效地制备 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶。
【 0 0 2 9 】
【0029】
【実施例】
以下において、実施例と比較例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれらにより限定 されるものではない。
以下通过实施例与比较例对本发明进行说明，但本发明并不限于此。
【 0 0 3 0 】
【0030】
実施例1
4－アミノ－1、3－ジ－n－プロピルウラシルー般式〔4〕［化8］の製造【 0031 】
4-氨基-1,3-二正丙基尿嘧啶——通式[4][化 8]的制备【0031】
【化 8 】

〔4〕

反応器に、市販（Aldrich社製など）のN、N’－ジ－n－プロピルウレア7． 4 g （ 49.7 ミリモル、純度 $97.0\mathrm{\%}$$97.0\mathrm{\%}$97.0%97.0 \% ）、シアノ酢酸 $4.4\mathrm{g}(49.7$$4.4\mathrm{g}(49.7$4.4g(49.74.4 \mathrm{~g} ~(49.7 ミリモル、純度 $96.0\mathrm{\%}$$96.0\mathrm{\%}$96.0%96.0 \% ）、無水酢酸 7 。 6 g （ 75 。 0 ミリモル、純度 $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% ）を装入し、 6 $0{}^{\circ }\mathrm{C}$$0{}^{\circ }\mathrm{C}$0^(@)C0{ }^{\circ} \mathrm{C} にて 1 ． 5 時間攪拌した。減圧濃縮後、水 10 g を加え、さらに、 $60{}^{\circ }\mathrm{C}$$60{}^{\circ }\mathrm{C}$60^(@)C60{ }^{\circ} \mathrm{C} で減圧濃縮 し、 $13\mathrm{vol}\mathrm{\%}$$13\mathrm{vol}\mathrm{\%}$13vol%13 \mathrm{vol} \% メタノール水溶液 56.9 g を添加した。 $17\mathrm{\%}$$17\mathrm{\%}$17%17 \% 水酸化ナトリウム水溶液 3 ． 9 g を用いて、氷冷下で pH 8 ． 5 に調整し、 $60{}^{\circ }\mathrm{C}$$60{}^{\circ }\mathrm{C}$60^(@)C60{ }^{\circ} \mathrm{C} にて 1 ． 5 時間攪拌した。そ の後、反応器を $5{}^{\circ }\mathrm{C}$$5{}^{\circ }\mathrm{C}$5^(@)C5{ }^{\circ} \mathrm{C} まで冷却した。生じた析出物を濾取し、少量の冷 $10\mathrm{\%}$$10\mathrm{\%}$10%10 \% メタノール水溶液を用いて洗浄した。洗浄結晶を室温で 30 分風乾した後、 $40{}^{\circ }\mathrm{C}$$40{}^{\circ }\mathrm{C}$40^(@)C40{ }^{\circ} \mathrm{C} で 2 時間減圧乾燥し て、 4 －アミノ－1、 3 －ジ－ n －プロピルウラシル 9 ． 6 g を得た。 N 、 N ’－ジー n －プロピルウレアを基準とする収率は 97 ．0 \％（純度 9 9 ．5 \％）であった。【 0 0 3 3 】
向反应器中装入市售（如 Aldrich 公司产品）N,N'-二正丙基脲 7.4 克（49.7 毫摩尔，纯度 $97.0\mathrm{\%}$$97.0\mathrm{\%}$97.0%97.0 \% ）、氰基乙酸 $4.4\mathrm{g}(49.7$$4.4\mathrm{g}(49.7$4.4g(49.74.4 \mathrm{~g} ~(49.7 毫摩尔，纯度 $96.0\mathrm{\%}$$96.0\mathrm{\%}$96.0%96.0 \% ）、无水乙酸 7.6 克（75.0 毫摩尔，纯度 $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% ），在 6 $0{}^{\circ }\mathrm{C}$$0{}^{\circ }\mathrm{C}$0^(@)C0{ }^{\circ} \mathrm{C} 条件下搅拌 1.5 小时。减压浓缩后加入 10 克水，再用 $60{}^{\circ }\mathrm{C}$$60{}^{\circ }\mathrm{C}$60^(@)C60{ }^{\circ} \mathrm{C} 进行减压浓缩，随后添加 $13\mathrm{vol}\mathrm{\%}$$13\mathrm{vol}\mathrm{\%}$13vol%13 \mathrm{vol} \% 甲醇水溶液 56.9 克。使用 $17\mathrm{\%}$$17\mathrm{\%}$17%17 \% 氢氧化钠水溶液 3.9 克在冰浴冷却下将 pH 调至 8.5，并于 $60{}^{\circ }\mathrm{C}$$60{}^{\circ }\mathrm{C}$60^(@)C60{ }^{\circ} \mathrm{C} 条件下继续搅拌 1.5 小时。之后将反应器冷却至 $5{}^{\circ }\mathrm{C}$$5{}^{\circ }\mathrm{C}$5^(@)C5{ }^{\circ} \mathrm{C} 。过滤收集生成的沉淀物，用少量冷的 $10\mathrm{\%}$$10\mathrm{\%}$10%10 \% 甲醇水溶液洗涤。洗涤后的晶体室温风干 30 分钟，再经 $40{}^{\circ }\mathrm{C}$$40{}^{\circ }\mathrm{C}$40^(@)C40{ }^{\circ} \mathrm{C} 减压干燥 2 小时，最终获得 4-氨基-1,3-二正丙基尿嘧啶 9.6 克。以 N,N'-二正丙基脲为基准的收率为 97.0%（纯度 99.5%）。【0033】

4－アミノ－1、3－ジ－n－プロピルウラシルの製造
4-氨基-1,3-二正丙基尿嘧啶的制备
減圧濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応する際、反応溶媒の濃度を 10 vO । \％メタノール水溶液にした以外、実施例1と同様の操作を行った。結果を表1に示す。
减压浓缩后，在加入氢氧化钠水溶液进行反应时，除将反应溶剂浓度调整为 10%甲醇水溶液外，其余操作与实施例 1 相同。结果示于表 1。

4－アミノ－1、3－ジ－n－プロピルウラシルの製造
4-氨基-1,3-二正丙基尿嘧啶的制备
減圧濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応する際、反応溶媒の濃度を 25 vol \％メタノール水溶液にした以外、実施例1と同様の操作を行った。結果を表1に示す。
减压浓缩后，在加入氢氧化钠水溶液进行反应时，除将反应溶剂浓度调整为 25%甲醇水溶液外，其余操作与实施例 1 相同。结果示于表 1。
【 0035 】  【0035】

4－アミノ－1、3－ジ－n－プロピルウラシルの製造
4-氨基-1,3-二正丙基尿嘧啶的制备
減圧濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応する際、反応溶媒としてメタノール水溶液を用いず、水のみを使用した以外、実施例1と同樣の操作を行った。結果を表1に示 す。
除减压浓缩后添加氢氧化钠水溶液进行反应时，未使用甲醇水溶液作为反应溶剂而仅使用水之外，其余操作与实施例 1 相同。结果如表 1 所示。

表1 反応溶媒のメタノール水溶液濃度と単離収率の関係
表 1 甲醇水溶液浓度与分离收率的关系

尚、実施例中の反応器内は、比較例に比べ粘性が低く、攪拌性が低下しないため、溶解性 が良好であった。
此外，在实施例的反应器内，与比较例相比，由于粘度较低且搅拌性能未下降，因此溶解性表现良好。
【 0 0 3 8 】
【0038】
【発明の効果】  【发明效果】
このように、本発明の方法では反応器内の攪拌性を低下させず、溶解性が良好であるため、4－アミノ－1、3－ジアルキルウラシルの収率が向上し、効率的な工業的製造法を提供できる。
本发明的方法能够在不降低反应器内搅拌性能的情况下保持良好的溶解性，从而提高 4-氨基-1,3-二烷基尿嘧啶的产率，提供一种高效的工业化生产方法。