Insulin Scientific Update Meeting 2024
2024年胰島素科學更新會議

日 時 2024年9月29日（日）9：30～12：30
会 場 グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール 3F
地點：新高輪格蘭王子大飯店 帕米爾國際館 3F

Opening Remarks  開場白
稲垣 暢也 先生 公益財団法人田附興風会 医学研究所北野病院 理事長

講演
1 インスリン治療の現状と課題   1 胰島素治療的現狀和挑戰
座長 稲垣 暢也 先生 公益財団法人田附興風会 医学研究所北野病院 理事長
福者 道明 先生 京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌•代謝内科学 教授
福者 道明 先生 京都府立醫科大學大學院醫學研究科內分泌•代謝內科學 教授

2 週1回投与のBasalインスリン製剤がもたらす可能性
2 每周一次的基礎胰島素製備的潛力
座長 稲垣 暢也 先生 公益財団法人田附興風会 医学研究所北野病院 理事長
者 西村 理明 先生 東京慈恵会医科大学 糖尿 病。代謝。内分泌内科 主任教授
者 西村 理明 先生 東京慈恵會醫科大學 糖尿 病。 代謝。 內分泌內科 主任教授
3 週1回投与Basalインスリン製剤の第3相臨床試験 ONWARDS試験（Insulin initiation）
3 每周一次基礎胰島素製劑的 3 期臨床試驗：胰島素啟動
座長 門脇孝先生 国家公務員共済組合連合会 虎の門病院 院長
宸者 遅野井 健 先生 医療法人健清会 那珂記念クリニック 院長
宸者 遅野井 健 先生 醫療法人健清會 那珂記念クリニック 院長

4 週1回投与Basalインスリン製剤の第3相臨床試験 ONWARDS試験（Insulin switching）
4 在 ONWARDS 研究中每周給葯一次的基礎胰島素製劑的 3 期臨床試驗（胰島素轉換）
座長 門脇孝先生 国家公務員共済組合連合会 虎の門病院 院長
積者 綿田 裕孝 先生 順天堂大学大学院 医学研究科 代謝内分泌内科学 教授
積者 綿田 裕孝 先生 順天堂大學大學院 醫學研究科 代謝內分泌內科學 教授

稲垣 暢也 先生 公益財団法人田附興風会 医学研究所北野病院 理事長門脇 孝先生 国家公務員共済組合連合会 虎の門病院 院長
福井 道明 先生 京都府立医科大学大学院医学研究科 内分泌•代謝内科学 教授西村 理明 先生 東京慈恵会医科大学 糖尿病。代謝。内分泌内科 主任教授遅野井 健先生 医療法人健清会那坷記念クリニック 院長綿田 裕孝 先生 順天堂大学大学院 医学研究科 代謝内分泌内科学 教授
福井 道明 先生 京都府立醫科大學大學院醫學研究科 內分泌•代謝內科學 教授西村 理明 先生 東京慈恵會醫科大學 糖尿病。 代謝。 內分泌内科 主任教授遅野井 健先生 醫療法人健清會那坷記念クリニック 院長綿田 裕孝 先生 順天堂大學大學院 醫學研究科 代謝內分泌內科學 教授

インスリン発見から100年以上が経過し、新たな週1回投与のBasalインスリン製剤が登場
自發現胰島素以來已經過去了100多年，出現了一種新的每週一次的基礎胰島素製劑

公益財団法人田附興風会 医学研究所北野病院 理事長 稲垣 暢也 先生
1921年、カナダのトロント大学のバンティングとベストによってインスリンは発見され、ブタの膵臓からインスリンを抽出し、糖尿病のイヌの病態を改善させるという画期的な成果を挙げた。 この発見以降、インスリン製剤の改良が進み、さまざまなインスリン製剤が上市され、糖尿病が ある方の予後改善に大きく貢献してきた。
1921 年，加拿大多倫多大學的 Banting 和 Best 發現了胰島素，他們在從豬的胰腺中提取胰島素和改善糖尿病犬的狀況方面取得了突破。 自這一發現以來，胰島素製劑得到了改進，各種胰島素製劑已投放市場，為改善糖尿病患者的預後做出了巨大貢獻。

インスリンの発見から103年が経過した2024年、新規の週1回投与の持効型溶解インスリン製剤であるアウィクリ『注（インスリン イコデク）が日本において承認され、大きな革新をもたらす ことが期待されている。この「Insulin Scientific Update Meeting 2024」では、今後の新しいインスリン治療の在り方を先生方と共に学んでいきたい。
2024 年，在胰島素發現 103 年後，一種每週一次的新型長效溶性胰島素製劑 Insulin Ikodeq 已在日本獲得批准，有望帶來重大創新。 我想跟醫生學習一種新的胰島素治療方法。

治療の新たな選択肢となる可能性があるアウィクリ『注
Awikuli 可能是一種新的治療選擇。

国家公務員共済組合連合会 虎の門病院 院長 門脇 孝 先生
この「Insulin Scientific Update Meeting 2024」では、糖尿病治療におけるインスリン治療の重要性、アウィクリ『注の製剤プロファイルおよびONWARDSプログラムの概要と結果 などについて学んだ。また、実臨床でのアウィクリ『注の投与量調節の留意点を中心に討議した。臨床試験の結果は参考にするものの、実臨床においては個別の投与量調節が重要であり、安全性を重視する必要性が強調された。
在本次「2024 年胰島素科學更新會議」中，我們瞭解了胰島素治療在糖尿病治療中的重要性、胰島素注射劑的配方概況以及 ONWARDS 計劃的概述和結果。 此外，我們還討論了在實際臨床實踐中調整 Awikuli 的“注射劑”劑量時要牢記的要點。 雖然以臨床試驗的結果為參考，但強調個體劑量調整在實際臨床實踐中很重要，必須強調安全性。

週1回投与のBasalインスリン製剤であるアウィクリ『注は、インスリン治療を開始する患者さんを はじめ、インスリン治療が適応となるすべての患者さんにとって、新たな治療選択肢になると考えられる。先生方と共に、この新しい治療薬を大切に育てていけることを願っている。
Awikuli 是一種每週一次的基礎胰島素製劑，有望成為所有需要胰島素治療的患者的新治療選擇，包括開始胰島素治療的患者。 我希望與醫生們一起，我們能夠精心培育這種新的治療藥物。

Closing Remarks  結束語
門脇 孝 先生 国家公務員共済組合連合会 虎の門病院 院長

座長 稲垣 暢也 先生 公益財団法人田附興風会 医学研究所北野病院 理事長
福井 道明 先生 京都府立医科大学大学院医学研究科 内分泌•代謝内科学 教授
福井 道明 先生 京都府立醫科大學大學院醫學研究科 內分泌•代謝內科學 教授

昨今、さまざまな2型糖尿病治療薬が登場しており、インスリン製剤は適切な血糖管理を行う上で重要な糖尿病治療薬として位置づけられている。一方で適切なタイミングでインスリン治療 が導入されていないという実態がある。2012年に国内で実施 されたインスリン導入時の心理的障壁に関する実態調査 （DAWN JAPAN study）では、医師自身が2型糖尿病である と仮定した場合、インスリン治療を開始するHbA1cは $8.2\mathrm{\%}$$8.2\mathrm{\%}$8.2%8.2 \% で あったのに対し、実際に患者がインスリン治療を勧められた HbA 1 c は $9.6\mathrm{\%}$$9.6\mathrm{\%}$9.6%9.6 \% であり、医師の理想と実態に大きな乖離がみら れた ${}^{1)}$${}^{1)}$^(1)){ }^{1)} 。この実態は近年でも解消されておらず、2020年の国内 の実臨床データでは、2型糖尿病患者のBasalインスリン製剤 による治療開始時のHbA1cは $9.4\mathrm{\%}$$9.4\mathrm{\%}$9.4%9.4 \% にとどまっている ${}^{2)}$${}^{2)}$^(2)){ }^{2)} 。この ように、目標とする医学的結果が得られていないにも関わらず適切な治療介入が実施されない、または治療介入が遅れる ことは＂Clinical Inertia＂と呼ばれ、患者、医師および医療シス テムのさまざまな要因が関与しており ${}^{3,4}$${}^{3,4}$^(3,4){ }^{3,4}（図1）、患者と医師間の信頼関係が形成されていないことや、治療向上の意欲が停滞
近年來，出現了各種治療 2 型糖尿病的藥物，胰島素製劑被定位為適當血糖管理的重要糖尿病藥物。 另一方面，現實情況是胰島素治療沒有在正確的時間引入。 根據 2012 年在日本進行的一項關於胰島素引入心理障礙的事實調查（DAWN JAPAN 研究），假設醫生本人患有 2 型糖尿病，則開始胰島素治療的 HbA1c 是 $8.2\mathrm{\%}$$8.2\mathrm{\%}$8.2%8.2 \% ，而患者實際被推薦進行胰島素治療的 HbA 1 c 是 $9.6\mathrm{\%}$$9.6\mathrm{\%}$9.6%9.6 \% 。 醫生的理想與實際情況 ${}^{1)}$${}^{1)}$^(1)){ }^{1)} 之間存在很大差距。 這種情況近年來一直沒有得到解決，根據 2020 年日本的實際臨床數據，2 型糖尿病患者在接受基礎胰島素製劑治療開始時的 HbA1c $9.4\mathrm{\%}$$9.4\mathrm{\%}$9.4%9.4 \% ${}^{2)}$${}^{2)}$^(2)){ }^{2)} 仍然存在 。 這樣，在缺乏有針對性的醫療結果的情況下未能提供適當的治療干預或延遲治療干預稱為“臨床惰性”，涉及 ${}^{3,4}$${}^{3,4}$^(3,4){ }^{3,4} 患者、醫生和醫療系統的各種因素（圖 1），患者和醫生之間沒有形成信任關係，改善治療的願望停滯不前。

していることが要因として挙げられる。糖尿病医療学の観点 からは、Clinical Inertiaの発生要因として、患者側には薬が増えていくことに対する抵抗があり、医師側には薬を増やすよりも食事•運動療法を強化して経過を観察したいという思いがある ことが指摘されている。また、診療時間の不足や施設によっては導入実績があまりないために、注射の不慣れや説明不足による遅れも考えられる。
這是因素之一。 從糖尿病醫學的角度來看，已經指出臨床惰性的原因是患者對藥物增加的抵抗，以及醫生希望加強飲食和運動療法並監測進展而不是增加藥物。 此外，由於缺乏醫療時間和缺乏介紹記錄，具體取決於設施，可能會因不熟悉注射和缺乏解釋而延誤。
Clinical Inertiaの存在は、糖尿病の中長期的な合併症リスク を高めることが明らかになっている ${}^{3)}$${}^{3)}$^(3)){ }^{3)} 。糖尿病合併症の予防には、 HbA1c 7．0\％未満の維持が重要であることを改めて認識し、治療に対する患者の不安•抵抗感の把握に努め、信頼関係を構築することが不可欠であると考えられる。
臨床慣性的存在已被證明 ${}^{3)}$${}^{3)}$^(3)){ }^{3)} 會增加糖尿病中長期併發症的風險。 必須重申保持低於 7.0% 的 HbA1c 對於預防糖尿病併發症的重要性，並通過努力瞭解患者的焦慮和對治療的抵抗來建立信任關係。

糖尿病発症後、経過と共に糖毒性による $\beta$$\beta$beta\beta 細胞機能の低下 および $\beta$$\beta$beta\beta 細胞量の減少によって、残存 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞機能は徐々に低下 していく。一方でインスリン治療は成熟 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞のアポトーシスを抑制、また、内分泌前駆細胞から成熟 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞への再分化を促進
糖尿病發作后，由於糖毒性導致 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞功能和 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞品質隨著時間的推移而下降，殘餘 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞功能逐漸下降。 另一方面，胰島素治療抑制成熟 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞的凋亡，促進內分泌祖細胞向成熟 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞的再分化

図1 Clinical Inertiaに寄与する医師、患者および医療システムに関連する要因
圖 1 導致臨床慣性的與醫生、患者和衛生系統相關的因素

医療システム側の要因（ $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% ）  醫療保健系統側面因素 （ $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% ）
－受診計画の策定•支撞不足員思法定技
Reach G et al．：Diabetes Metab 43（6）：501－511，2017
Reach G et al.:D iabetes Metab 43（6）：501-511,2017
Okemah J et al．：Adv Ther 35（11）：1735－1745，2018より改変
Okemah J et al.：Adv Ther 35（11）：1735-1745,2018より改変
Okemah J et al．：Adv Ther 35（11）：1735－1745， 2018 DDe5变
Okemah J et al.：Adv Ther 35（11）：1735-1745， 2018 DDe5 變
Okemah J et al．，Addressing Clinical Inertia in Type 2 Diabetes Mellitus：A Review，Adv Ther，35（11），1735－1745，2018，Springer Nature．
Okemah J 等人，解決 2 型糖尿病的臨床惰性：綜述，Adv Ther，35（11），1735-1745,2018，Springer Nature。

することにより、 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞の保護に働 $<5$$<5$< 5<5 ）。インスリンによる $\beta$$\beta$beta\beta 細胞の保護という観点からも、適切なタイミングでインスリン導入を検討すべきである。インスリン治療の要否判定の指標には、CPI （血中Cペプチド $÷$$÷$-:\div 空腹時血糖 $\times 100$$\times 100$xx100\times 100 ）とUCC（ 24 時間蓄尿 Cペプチド $÷$$÷$-:\div 空腹時血糖）がある。国内データでは、2型糖尿病患者においては「CPI 0．8以下でインスリンが必要、CPI 1．8以上 でインスリンが不要」、「UCC 0．3未満でインスリンが必要、 UCC 0.8 以上でインスリンが不要」と示されている ${}^{6)}$${}^{6)}$^(6)){ }^{6)} 。なお、アン ジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）投与例では尿中Cペプチドが異常高値を示すことがあるため ${}^{7)}$${}^{7)}$^(7)){ }^{7)} 、UCCを指標とする際は留意する。
通過致力於保護 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞 $<5$$<5$< 5<5 ）。 從用胰島素保護 $\beta$$\beta$beta\beta 細胞的角度來看，應考慮在適當的時候引入胰島素。 確定是否需要胰島素治療的指標包括 CPI（血 C 肽空 $÷$$÷$-:\div 腹血糖 $\times 100$$\times 100$xx100\times 100 ）和 UCC（24 小時尿液儲存 C 肽 $÷$$÷$-:\div ）。 空腹血糖）。 根據國內數據，2 型糖尿病患者需要 CPI 為 0.8 或更低的胰島素，需要 CPI 為 1.8 或更高的胰島素，需要 UCC 小於 0.3 的胰島素，UCC 為 0.8 或更高的 ${}^{6)}$${}^{6)}$^(6)){ }^{6)} 不需要胰島素。 此外，在接受血管緊張素受體腦啡肽酶抑製劑 （ARNIs） 治療的患者中，尿 C 肽水準可能顯示異常高水準 ${}^{7)}$${}^{7)}$^(7)){ }^{7)} ，因此在使用 UCC 作為指標時應小心。

インスリンの離脱可能性に関しては、罹病期間の短さがイン スリン離脱可能性の予測因子となり得ることが報告されている ${}^{8)}$${}^{8)}$^(8)){ }^{8)} 。経口血糖降下薬の複数併用例で血糖マネジメント不良の場合、早期のインスリン導入により、離脱可能な症例が出てくると考え られる。
至於胰島素戒斷的可能性，據報導，病程短可能是胰島素戒斷 ${}^{8)}$${}^{8)}$^(8)){ }^{8)} 可能性的預測指標。 在多次口服降糖葯病例中血糖管理不佳的情況下，認為早期引入胰島素可能導致戒斷。

1）Ishii H et al．：PLoS One 7（6）：e36361， 2012
1）Ishii H 等人：P LoS One 7（6）：e36361,2012 年
2）Baxter M et al．：Diabetes Ther 11 （7）：1481－1496， 2020 3）Okemah J et al．：Adv Ther 35 （11）：1735－1745， 2018 4）Reach G et al．：Diabetes Metab $43(6):501-511,2017$$43(6):501-511,2017$43(6):501-511,201743(6): 501-511,2017 5）Kaneto H et al．：J Diabetes 8（2）：183－189， 2016 7）Nishiya Y et al．：Diabetes Care 45（8）：e122－e123， 2022 8）菅田有紀子ら糖尿病47（4）：271－275，2004
2）Baxter M et al.:D iabetes Ther 11 （7）：1481-1496， 2020 3）Okemah J et al.：Adv Ther 35 （11）：1735-1745， 2018 4）Reach G et al.:D iabetes Metab $43(6):501-511,2017$$43(6):501-511,2017$43(6):501-511,201743(6): 501-511,2017 5）Kaneto H et al.：J 糖尿病 8（2）：183-189， 2016 7）Nishiya Y et al.:D iabetes Care 45（8）：e122-e123， 2022 8）菅田有紀子ら糖尿病 47（4）：271-275,2004

インスリン治療シンプル化の重要性  簡化胰島素治療的重要性

糖尿病治療薬の服薬遵守率の低下は血糖マネジメントを悪化させ、糖尿病合併症の発症リスクおよび医療費の増加をもた らす。服薬遵守率向上のために投与回数の削減やデバイス／製剤の改良による簡便な投与など、よりシンプルな治療を検討す る必要がある。また、より忍容性の高い製剤を使用し、患者と医師間で信頼関係を築き、意思決定をすることも服薬遵守率の向上には欠かせない ${}^{913)}$${}^{913)}$^(913)){ }^{9 ~ 13)} 。2型糖尿病患者を対象としたGLP－1受容体作動薬の投与回数による服薬継続•服薬遵守率の調査 （STAY study）によると、1日1回投与製剤と比較して週1回投与製剤で服薬継続および服薬遵守率が高いことが示されてい る ${}^{14)(⿴\mathrm{囗}⿱\mathrm{⺀}\mathrm{乂}⿰\mathrm{㇒}\mathrm{夫}\mathrm{日}2)。\mathrm{こ}\mathrm{う}\mathrm{し}\mathrm{た}\mathrm{中}、}$${}^{14)(⿴\mathrm{囗}⿱\mathrm{⺀}\mathrm{乂}⿰\mathrm{㇒}\mathrm{夫}\mathrm{日}2)。\mathrm{こ}\mathrm{う}\mathrm{し}\mathrm{た}\mathrm{中}、}$^(14)(⿴囗⿱⺀乂⿰㇒夫日2)。こうした中、){ }^{14) ~(⿴ 囗 ⿱ ⺀ 乂 ⿰ ㇒ 夫 日 2) ~ 。 こ う し た 中 、 ~} 週 1 回投与の新規のBasalインスリン製剤であるアウィクリ『注（インスリン イコデク）が登場し、イン スリンレジメンについてもシンプル化を図ることが可能となった。服薬遵守率を高め、より良い血糖マネジメントにつながること が期待される。
對糖尿病藥物的依從性差會使血糖管理惡化，導致發生糖尿病併發症和醫療保健費用的風險增加。 需要考慮更簡單的治療方法，例如減少劑量數或改進設備/配方以提高依從性。 使用更耐受的配方、在患者和醫生之間建立信任以及決策對於提高依從性 ${}^{913)}$${}^{913)}$^(913)){ }^{9 ~ 13)} 也至關重要。 一項關於 2 型糖尿病患者藥物連續性和對 GLP-1 受體激動劑依從性的研究（STAY 研究）表明，每周劑量高於每日 ${}^{14)(⿴\mathrm{囗}⿱\mathrm{⺀}\mathrm{乂}⿰\mathrm{㇒}\mathrm{夫}\mathrm{日}2)。\mathrm{こ}\mathrm{う}\mathrm{し}\mathrm{た}\mathrm{中}、}$${}^{14)(⿴\mathrm{囗}⿱\mathrm{⺀}\mathrm{乂}⿰\mathrm{㇒}\mathrm{夫}\mathrm{日}2)。\mathrm{こ}\mathrm{う}\mathrm{し}\mathrm{た}\mathrm{中}、}$^(14)(⿴囗⿱⺀乂⿰㇒夫日2)。こうした中、){ }^{14) ~(⿴ 囗 ⿱ ⺀ 乂 ⿰ ㇒ 夫 日 2) ~ 。 こ う し た 中 、 ~} 一次製劑 一種新的每週一次的基礎胰島素製劑 Insulin Ikodec 已經推出，簡化了胰島素治療方案。 預計它會提高依從率並導致更好的血糖管理。

9）Polonsky WH et al．：Diabetes Obes Metab 13（2）：144－149， 2011 10）Qin L et al．：Diabetes Ther 8（2）：321－334， 2017 11）Best JH et al．：Diabet Med 26 （7）：722－728， 2009
9）Polonsky WH et al.:D iabetes Obes Metab 13（2）：144-149， 2011 10）Qin L et al.:D iabetes Ther 8（2）：321-334， 2017 11）Best JH et al.:D iabet Med 26 （7）：722-728， 2009
13）Johnston SS et al．：Adv Ther 31（11）：1119－1133， 2014
13）Johnston SS et al.：Adv Ther 31（11）：1119-1133， 2014
14）Polonsky WH et al．：Diabetes Ther $13(1)$$13(1)$13(1)13(1) ：175－187， 2022
14）Polonsky WH et al.:D iabetes Ther $13(1)$$13(1)$13(1)13(1) ：175-187， 2022
$[1,14$$[1,14$[1,14[1,14 の試験はノボノルディスク社のスポンサーシップにより実施された。］
$[1,14$$[1,14$[1,14[1,14 該試驗由 Novo Nordisk 贊助。 ］

図2 GLP－1受容体作動薬週1回投与または1日1回投与における服薬継続と服薬遵守率
圖 2 每周一次或每天一次的 GLP-1 受體激動劑的用藥續用率和依從率

1日1回投与群と比較して週1回投与群では治療中断率が20\％低かった
與每日一次組相比，每周組的治療中斷率降低了 20%

服薬遵守率  服藩遵守率
（PDC：proportion of days covered）
（PDC：覆蓋天數比例）

1日1回投与群と比謰して週1回投与群では6カ月後で23\％、
與每日一次組相比，每周劑量組在 6 個月後為 23\%。
12カ月後で35\％服薬守が良好であった者者割合が高かった
12 個月後，35% 的受訪者對藥物的依從性更好

点線は投与期間中央値を表す  虛線表示給葯持續時間的中位數
対象：新規でGLP－1受容体作動薬による治療を開始した18歳以上の2型糖尿病患者1，568例（週1回投与群および1日1回投与群各784例）
受試者：1,568 名 18 歲及以上已開始使用 GLP-1 受體激動劑治療的 2 型糖尿病患者（每周和每日一次各 784 名患者）
方法：米国のIBM MarketScan Explorys Claims－EMR Data Setに含まれる対象患者のベースライン特性をもとに㑯向スコアを1：1にマッチングし、服薬継続と服薬遵守率を評価した。服薬継続はKaplan－Meier法およびCox比例ハザードモデルで解析した。服薬遵守率は観察期間に対する投与期間の割合（PDC）で定義され、 Polonsky WH et al．：Diabetes Ther 13 （1）：175－187， 2022
方法：根據美國 IBM MarketScan Explorys Claims-EMR 數據集中包含的目標患者的基線特徵，以 1：1 匹配指標分數，以評估藥物連續性和依從率。 使用 Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例風險模型分析連續性。 依從率定義為給葯持續時間與觀察期 （PDC） 的比率，定義為 Polonsky WH et al.:D iabetes Ther 13 （1）：175-187， 2022
Polonsky WH et al．，Higher Rates of Persistence and Adherence in Patients with Type 2 Diabetes Initiating Once－Weekly vs Daily Injectable
Polonsky WH 等人，每週一次注射與每日注射相比，2 型糖尿病患者的持久性和依從性更高
Glucagon－Like Peptide－1 Receptor Agonists in US Clinical Practice（STAY Study），Diabetes Ther 13（1），175－187，2022，Springer Nature．
胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑在美國臨床實踐中（STAY 研究），糖尿病 13（1），175-187,2022，施普林格自然。