接受颅骨瓣手术后辅以化疗和放疗维持肿瘤治疗区域的 GBM 患者：一例病例报告

洪利杨 ^{1，梁 jun 王 1，郑 jiezhou1， Mengqi Sun1，李 zhihuang1}

放射肿瘤科，深圳市人民医院，广东深圳 518000，中国

联系人：杨洪利博士 深圳市人民医院放疗科 广东省深圳市东门北路1017号 518000，中国

邮件: yang.hongli@szhospital.com

摘要 . 对于胶质母细胞瘤（GBM）老年患者的同步放化疗后序贯辅助化疗疗效有限。先前的研究表明，通过增加肿瘤区域的电场强度来控制肿瘤复发，可以延长 GBM 老年患者的生存期。 本病例报告描述了一名来自中国的 60 多岁女性 GBM 患者，最初因意识障碍和肢体无力被收治于深圳市人民医院。 根据她的病史和 MRI 检查结果，她被诊断为伴有小脑幕切迹疝的 GBM。在接受减压开颅手术以及同步放化疗后，维持肿瘤电场治疗实现了长期的生存获益。

关键词 : 胶质母细胞瘤， 开颅手术， 肿瘤治疗野， 放射治疗 ， 病例报告

背景

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种中枢神经系统（CNS）的原发性恶性肿瘤，每年发病率为每 10 万人中 3.2 例¹.胶质母细胞瘤（GBM）的发病率增加随年龄增长，在老年人群中更为常见² . TGBM 的标准治疗方案包括最大限度安全切除，随后进行序贯辅助化疗和同步放化疗（CCRT）³尽管在临床实践中对胶质母细胞瘤（GBM）患者使用了多种综合治疗方案，但由于其高度侵袭性和治疗抵抗性，早期复发仍然经常发生。因此，胶质母细胞瘤患者的中位生存期仅为 14-16 个月，5 年生存率约为 6.8%。^1–4因此，存在一个迫切需要以探索新的有效治疗方法对于这种疾病，有几种方法可以改善患者的状况o结果。肿瘤治疗场（Tumor-treating fieldsTTFields)这是一种新型的癌症治疗方法，主要由电场发生器和非侵入性换能器阵列组成。其基本原理是，电场发生器可以生成特定的交流电场。这些低强度（1-3 V/cm）和中频（100-300 kHz）电场通过非侵入性换能器阵列传递，并放置在肿瘤所在解剖区域的周围区域。⁵它旨在干扰肿瘤细胞的有丝分裂，导致癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。此外，TTFields 阵列的放置ment 值已调整 根据对抗肿瘤生长的最佳解剖特征^5,6.一项之前的 I 期临床试验报告了一种用于胶质母细胞瘤（GBM）的颅骨重建手术（SR）技术，该技术包括在肿瘤区域创建钻孔并进行轻微的去骨瓣手术，以人为地诱导部分颅骨缺损，同时将抗癌电流集中作用于肿瘤上，并增加治疗剂量⁷. 由于该技术尚未被记录为会引起任何额外的严重副作用，因此它被认为是一种可用于控制局部肿瘤进展并延长患者生存期的有效方法^7,8. 本报告描述了一例 GBM 患者的病例，该患者接受了颅骨瓣切除手术，导致右侧颅骨缺失了一个 6x6 厘米的区域。这使得头皮与脑组织之间的连接更加紧密，减少了在 TTFields 电流传递过程中颅骨的屏蔽效果，其效果类似于 SR。两者都是为了增加传递到局部肿瘤区域的电流，以提高局部肿瘤控制率。因此，这种治疗方法的最终效果需要进一步的研究。

病例 报告

本报告符合 CARE 指南⁹. 患者家属已书面同意在本案报告中发布病例信息和图像.所有患者信息均已脱敏处理。2020 年 6 月，一名 60 多岁的女性患者因意识障碍和左下肢无力被收治于深圳人民医院。MRI 检查显示右侧前颞叶有多发占位性病变。（图1）诊断为脑恶性肿瘤伴鞍上疝。患者无高血压、糖尿病或肝炎等既往病史。在临床评估中，患者表现为嗜睡状态，但能够对外界刺激作出反应，并能独立执行睁眼动作。双侧瞳孔等大，直径约为2.5毫米，对光反应适当。患者的沟通仅限于单个词语，且她是无法执行复杂命令。颈部检查未见抵抗。所有生理反射正常，无法引出病理反射。外科医生进行了右额颞叶探查切除术和去骨瓣减压术 为了降低颅内压并防止术后颅内压升高。术后病理分析诊断为右侧颞叶胶质母细胞瘤 [WHO 4 级；IDH 野生型；图 1]。免疫组化分析显示：MGMT（灶状+）和 Ki-67+（约 50%）。基因检测显示：IDH1 R132 野生型；IDH2 R172 野生型；1p/19q 未缺失；MGMT 启动子甲基化+（图。2）。术后 20 天的体格检查显示：患者意识清楚；Karnofsky 评分（KPS）<60；右侧额叶骨窗处软组织膨隆。神经系统检查发现：患者发音不清；左肢肌力为Ⅲ级；上肢肌张力降低而下肢肌张力增高；其他神经系统检查未发现其他相关症状；其他器官检查未发现异常。在患者的病情稳定后，我们的团队被允许为她提供一个全面的治疗方案。S他从 2020 年 7 月开始接受 CCRT 治疗。放疗使用了 6-MV X 射线的体积旋转调强放疗技术。The原发肿瘤体积（GTV）包括 T1 增强区域和手术腔，而临床靶体积(CTV)肿瘤体积扩大了 2 厘米，计划靶体积（PTV）定义为 GTV 外扩 0.3 厘米C电视广播。从放疗第一天开始，同时使用替莫唑胺化疗。(TMZ,75 mg/m²²/天)联合贝伐珠单抗（BEV,10 mg/kg，每 2 周一次，用于抑制血管生成并减少颅内水肿。由于患者术后状况较差，且开颅术后 TTFields 的效果不明显，当时未同时进行电场治疗。2020 年 8 月，在同步放化疗后一个月，患者接受了基于TMZ (的6个周期的序贯辅助化疗，150-200 mg/m²/天1-5,每28天)在放疗结束后 7 个月进行的随访脑部 MRI 检查显示肿瘤控制稳定（图 Fig.）。3此外，应患者家属的要求，在追求更优的治疗效果并考虑到之前一期研究中 SR + TTFields 的发现基础上，⁷.T患者于 2021 年 3 月被认定为适合 TTFields 治疗，并随后开始治疗，平均每日依从率为 88%。

自那时起，患者每三个月进行一次 MRI 随访，并进行了常规血液检查，包括肝功能、肾功能和电解质水平的评估。 根据神经肿瘤学反应评估标准 ¹⁰，治疗期间的 MRI 疗效评估显示为疾病稳定 ，且未发现全身严重毒性反应 。 患者不需要激素维持治疗，KPS 评分提高至 60 分，并且临床稳定。

图 1.病灶的磁共振成像（MRI）。冠状位 T1 加权钆对比增强图像（A B）。冠状位流体抑制反转恢复（FLAIR）图像（C D）。苏木精-伊红染色，4 倍放大（E）。苏木精-伊红染色，20 倍放大（F）。存在多种异质细胞、栅栏状坏死和显著的有丝分裂象。

图 2.使用焦磷酸测序方法检测到胶质母细胞瘤的 MGMT 基因甲基化呈阳性（A），使用 IDH1 R132 野生型的 DNA 测序方法；IDH2 R172 野生型（B C）。

图 3. 在 CCRT 后第七个月（2021 年 3 月）的脑部 MRI。（A、C）冠状位 T1 加权钆对比后。（B、D）冠状位 FLAIR。（E、F）患者正在接受长期 TTFields 治疗。

直到 2023 年 8 月，MRI 检查显示右侧枕叶出现新的病灶，提示肿瘤复发（图 4）。随后，患者接受了 6 个周期的替莫唑胺化疗（150-200 mg/m²，每天 1-5 天，每 28 天一次）。尽管随后的 MRI 检查显示右侧枕叶病灶的大小有所减小，但遗憾的是，2024 年 4 月的 MRI 检查发现脑内存在多个小的强化结节，表明疾病正在进展（图 4）。因此，患者接受了针对这些新病灶的二次放疗（5Gy×5 次分割），同时使用贝伐单抗（10 mg/kg，每 2 周一次）。在整个治疗过程中，TTFields 治疗一直持续进行，患者对治疗的耐受性和依从性良好。最新的 2024 年 10 月的 MRI 检查显示病灶的强化程度有所减少（图 4）。截至目前，患者已接受 TTFields 治疗超过 43 个月，总生存期（OS）超过 52 个月（图 5）。.

图 4. 脑部随访 MRI。冠状面和矢状面钆造影增强 T1 加权成像（2023 年 8 月）（A、B）。冠状面钆造影增强 T1 加权成像（2024 年 4 月）（C、D）。再照射计划（E、F）。冠状面钆造影增强 T1 加权成像（2024 年 10 月）（G、H）。

图5. 患者治疗时间线.

讨论

TTFields 目前被中国众多医疗机构作为胶质母细胞瘤（GBM）标准治疗方案（包括手术、放疗、化疗和靶向治疗）的辅助疗法使用。其疗效已在两项 III 期随机对照试验 EF-11 和 EF-14 中得到验证。EF-14 试验将肿瘤电场疗法与替莫唑胺联合使用。这种联合治疗方案显著延长了新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存期（OS），从 16 个月延长至 20.9 个月，5 年生存率也从 5%提高到 13%。此外，该临床试验还发现，依从性良好的患者中位生存时间显著延长。 当患者每天佩戴设备超过 22 小时时，5 年生存率观察到提高至 29.3%。关于副作用，TTFields 没有导致任何显著的全身性或严重毒性反应。然而，最常见的不良反应是在换能器阵列放置部位出现轻度至中度的皮炎、溃疡和皮肤感染。这些事件的治疗策略通常包括局部皮质类固醇和抗生素治疗。目前正在进一步研究 TTFields，以利用这一非侵入性治疗方法的优势。

Korshoej 等人之前提出，脑组织结构的电导率可以影响局部场强分布。通过改变颅骨结构，可以有效减少颅骨的屏蔽效应，为 TTFields 创造一个低电阻的电流路径。这反过来使得 TTFields 更容易传导至脑脊液，而脑脊液的电导率更高，可以在浅表肿瘤区域增加电场强度 60-70%，显著提高肿瘤抑制效果[16,17]。一项针对复发性 GBM 患者的 I 期临床试验使用 SR+TTFields 治疗后发现，11 名患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为 4.6 个月和 15.5 个月，12 个月生存率为 55%，总体反应率为 9.1%。此外，观察到的治疗相关毒性均在可接受范围内[7]。 这些生存结果表明，SR 与 TTFields 联合治疗 GBM 具有有希望的安全性和有效性。^5,17 另一项将 SR 与 TTFields 联合用于 GBM 的 II 期研究正在进行中，以明确其疗效和潜在影响。¹⁸ 总之，开颅手术类似于 SR，而 SR 又类似于减压开颅术。所有这三种技术都是通过改变颅骨结构来改变局部电场强度，从而实现最佳的肿瘤抑制效果。

个体化多模式治疗经常被报道能够更好地满足患者的治疗期望。 先前的研究表明，许多 GBM 患者可以耐受更高剂量的分次放疗，这降低了高级放射性坏死的风险并改善了他们的生活质量。^19,20 此外，再照射作为一种治疗选择，对于经历弥漫性病灶复发的患者来说是可行的。 对于小病灶的个体，使用立体定向放射外科（SRS）或立体定向放射治疗（SRT）等技术 ²¹。 此外，MGMT 启动子甲基化质量状态的评估已被多项研究报道是高分级胶质母细胞瘤（GBM）良好预后的指标之一 ²²。基于上述发现，佩里等人 ²³ 使用短程大分次放疗联合替莫唑胺，并将其与标准同期放疗进行比较，结果显示实验组的中位总生存期可延长至 13.5 个月，比标准同期放疗组长 5.8 个月。 因此，佩里等人建议，对于甲基化 MGMT 启动子的耐受性较差的胶质母细胞瘤患者，短程放疗联合替莫唑胺有望延长患者的生存期。此外，先前的研究表明，血管生成在胶质母细胞瘤（GBM）的生长、侵袭和转移中起着关键作用。具体而言，贝伐珠单抗可以阻断血管内皮生长因子的激活，已被证明可以减少血管通透性和水肿，从而减轻放疗和化疗的副作用。虽然它可以作为放疗的补充支持患者，改善无进展生存期（PFS），但并未显示出显著提高总生存期（OS）的效果。

一小部分 GBM 患者实现了长期生存，有利的预后因素包括年轻年龄、良好的身体状况、完全切除肿瘤、MGMT 启动子甲基化和标准 Stupp 治疗。 在当前病例中，肿瘤位置靠近中线，完全切除肿瘤可能会损害大脑关键功能区域内的结构。此外，一项先前的研究表明，70 岁以下的患者应接受常规分割放疗。²⁷ 然而，该病例在放疗前的 KPS 评分低于 60，表明她不太可能承受高剂量的放疗。 为了确保患者的安全，第一和第二疗程采用了短程和大分割的放疗。 总体来看， 目前的病例表现出长期生存的特点，从诊断至今的 OS 已超过 52 个月，远远超过了报道的中位生存时间 15 个月。 这可能归因于开颅术后使用 TTFields 的联合效应，这增强了局部肿瘤区域的电场强度，从而提高了 TTFields 的抗肿瘤效果。 尽管单个病例的普适性有限，但这一病例突显了将 TTFields 与颅骨重建手术结合的潜在价值。

结论

据我们所知，本病例报告记录了在中国首次报道的老年胶质母细胞瘤（GBM）患者在接受减压开颅手术与肿瘤电场治疗（TTFields）联合治疗后取得良好疗效的情况。不幸的是，手术对患者的神经功能造成了显著损害。根据当前的病例，对于预后不良的 GBM 患者，个性化联合治疗可能有益，包括 TTFields 联合开颅手术、短程大分割放疗、化疗和靶向治疗。因此，需要进一步研究以提高和评估 TTFields 的效果。

缩略语

胶质母细胞瘤 GBM: 多形性胶质母细胞瘤 :glioblastoma multiformeCNS: 中枢神经系统 :central nervous systemCCRT: 同步化放疗 :concurrent chemoradiotherapyTTFields: 肿瘤治疗电场；SR: 颅骨重建手术 :skull reconstruction surgeryIDH: 异柠檬酸脱氢酶 :isocitrate dehydrogenaseMGMT: 甲基 guanine 甲基转移酶 :ethylguanine methyltransferaseKPS: 卡诺夫斯基评分 :karnofsky scoreGTV: 病变体积 :gross tumorvolume;CTV: 临床靶体积 :clinical target volume;PTV: 计划靶体积 :planned target volume;TMZ: 氯胺酮 :temozolomide;OS: 总生存期 :overall survival;SRS: 挫创性放射外科 :stereotactic radiosurgery;SRT:立体定向放射治疗 :stereotactic radiotherapy

致谢

我们感谢 Deepseek 在本作品准备过程中对语言的提升。使用该工具后，我们根据需要审阅和编辑了内容，并对出版内容全权负责。我们没有在研究方法中使用 AI 工具。我们还感谢病患及其家属同意发表此病例。

Funding

未获得任何资助。

数据和材料的可用性

研究中呈现的原始贡献包括在本文/补充材料中。进一步的询问可以联系通讯作者。

作者贡献

LZH、YHL、WLJ、SMQ、ZJZ 治疗了患者。YHL、WLJ 撰写了论文。所有作者都参与了文章的撰写并批准了提交的版本。

伦理批准和参与同意

伦理审查和批准在根据当地法律和机构要求进行的人类参与者研究中并不需要。患者/参与者提供了书面的知情同意书，同意参与本研究。在本文中，如果包含任何可能识别出个人身份的图像或数据，已从个人处获得了书面的知情同意书。

患者同意书

患者的家属已书面同意在本病例报告中发布其病例信息和图像。我们已去标识化所有患者信息。

利益冲突

作者声明，本研究未受任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系影响。

参考文献

1. Davis ME. 胶质母细胞瘤：疾病和治疗概览. 《临床肿瘤学护士》2016; 20: S2-8.

2. Low JT, Ostrom QT, Cioffi G, 等. 美国 2014-2018 年原发性脑和其他中枢神经系统肿瘤：CBTRUS 临床报告摘要. 《神经肿瘤学实践》2022; 9: 165–182.

3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, 等. 胶质母细胞瘤的放疗联合同时和辅助替莫唑胺治疗。N Engl J Med 2005; 352: 987–996.

4. Mo Z, Xin J, Chai R, 等. 东亚成人弥漫性胶质瘤的流行病学特征和遗传改变。Cancer Biol Med 2022; 19: 1440–1459.

5. Mun EJ, Babiker HM, Weinberg U, 等. 肿瘤电场：癌症治疗的第四种模式。Clin Cancer Res 2018; 24: 266–275.

6. Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, 等. 交替电场对癌细胞复制的干扰。Cancer Res 2004; 64: 3288–3295.

7. Korshoej AR, Lukacova S, Lassen-Ramshad Y, et al. OptimalTTF-1: 通过颅骨重塑手术增强肿瘤治疗电场疗法。成人复发性胶质母细胞瘤的临床 I 期试验。 Neurooncol Adv 2020; 2: vdaa121.

8. Mikic N, Gentilal N, Cao F, et al. 胶质母细胞瘤的肿瘤治疗电场剂量学：治疗计划、优化和剂量-反应关系的见解。 Neurooncol Adv 2024; 6: vdae032.

9. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, et al. CARE 指南：基于共识的临床病例报告指南制定。 Headache 2013; 53: 1541–1547.

10. Wen PY, van den Bent M, Youssef G, et al. RANO 2.0：成人高级别和低级别胶质瘤的肿瘤反应评估标准更新。 J Clin Oncol 2023; 41: 5187–5199.

11. Fabian D, Guillermo Prieto Eibl MDP, Alnahhas I, et al. 胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤电场治疗（TTF）：综述。 Cancers (Basel) 2019; 11: 174.

12. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. 与医生选择的化疗相比，NovoTTF-100A 在复发性胶质母细胞瘤中的疗效：一项新型治疗方法的随机 III 期临床试验。 European Journal of Cancer 2012; 48: 2192–2202.

13. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. 肿瘤电场治疗联合维持替莫唑胺与单独维持替莫唑胺对胶质母细胞瘤患者生存率的影响：一项随机临床试验。 JAMA 2017; 318: 2306.

14. Toms SA, Kim CY, Nicholas G, et al. 肿瘤电场治疗依从性提高预示胶质母细胞瘤治疗生存率改善：EF-14 III 期试验的亚组分析。 J Neuro-Oncol 2019; 141: 467–473.

15. Colamaria A, Leone A, Fochi NP, 等. 用于治疗胶质母细胞瘤的肿瘤电场：当前理解与未来展望. Surg Neurol Int 2023; 14: 394.

16. Korshoej AR, Hansen FL, Thielscher A, 等. 肿瘤位置、导电分布和组织均一性对人类大脑中肿瘤电场分布的影响：一项计算机建模研究. PLoS One 2017; 12: e0179214.

17. Mikic N, Korshoej AR. 通过颅骨重塑手术、手术规划和有限元方法评估肿瘤电场的改进. 在：Makarov SN, Noetscher GM, Nummenmaa A（编） 脑与人体建模 2020：EMBC 2019 和 BRAIN Initiative® 2019 会议提交的计算人体模型 . 苏黎世（瑞士）：斯普林格，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562116/ (2021, 2024 年 11 月 5 日访问).

18. Mikic N, Poulsen FR, Kristoffersen KB, et al. OptimalTTF-2 研究方案：通过颅骨重塑手术增强肿瘤治疗场用于首次复发的胶质母细胞瘤：一项多中心、随机、前瞻性、介入性 2 期临床试验。BMC Cancer 2021; 21: 1010.

19. Roa W, Brasher PMA, Bauman G, et al. 老年胶质母细胞瘤患者短程放疗：一项前瞻性随机临床试验。J Clin Oncol 2004; 22: 1583–1588.

20. Thomas R, James N, Guerrero D, et al. 用于高级别胶质瘤预后不良患者的低分割放疗作为姑息治疗。Radiother Oncol 1994; 33: 113–116.

21. De Pietro R, Zaccaro L, Marampon F, et al. 重新放疗在复发脑肿瘤管理中的 evolving 角色。J Neurooncol 2023; 164: 271–286.

22. 胡文, 刘慧, 李智, 等. 用于胶质母细胞瘤患者免疫治疗的分子和临床变量对生存结果的影响：系统评价和 meta 分析.CNS 神经科学与治疗 2022; 28: 1476–1491.

23. 佩里 JR, 拉佩里耶 N, 奥卡拉汉 CJ, 等. 老年胶质母细胞瘤患者短程放疗联合替莫唑胺治疗. 新英格兰医学杂志 2017; 376: 1027–1037.

24. 普森 HS, 尤普 T, 迈克尔森 SR, 等. 贝伐单抗治疗对新诊断胶质母细胞瘤患者生存和生活质量的影响. 癌症管理与研究 2014; 6: 373–387.

25. 科恩 MH, 沈玉玲, 基根 P, 等. FDA 药物批准总结：贝伐单抗（安维汀）治疗复发性胶质母细胞瘤. 肿瘤学杂志 2009; 14: 1131–1138.

26. Cruz Da Silva E, Mercier M-C, Etienne-Selloum N, et al. II、III、IV 期临床试验中针对胶质母细胞瘤的治疗策略系统评价。 Cancers (Basel) 2021; 13: 1795.

27. Arvold ND, Reardon DA. 老年患者胶质母细胞瘤的治疗选择与结果。 Clin Interv Aging 2014; 9: 357–367.