Volume 23, Issue 6, November-December 2018, Pages 562-573
Τόμος 23, Τεύχος 6, Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2018, Σελίδες 562-573

Ana M. Tornero-López a O (Damián Guirado b |
Show more
:\equiv Outline | %% Share 55 Cite
https://doi.org/10.1016/j.rpor.2018.05.007 л
Get rights and content 7
Under an Elsevier user license ィ

The recommended radio-therapeutic treatment for cervix cancer consists of a first phase of external beam radiotherapy (EBRT) plus a second phase of brachytherapy (BT), the combined treatment being delivered within 8 weeks.
Η συνιστώμενη ραδιοθεραπευτική αγωγή για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας αποτελείται από μια πρώτη φάση εξωτερικής ακτινοθεραπείας (EBRT) και μια δεύτερη φάση βραχυθεραπείας (BT), η συνδυασμένη αγωγή χορηγείται εντός 8 εβδομάδων.

In order to assess a comprehensive dosimetry of the whole treatment, it is necessary to take into account that these two phases are characterized by different spatial and temporal dosimetric distributions, which
Προκειμένου να εκτιμηθεί η συνολική δοσομετρία ολόκληρης της θεραπείας, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη ότι αυτές οι δύο φάσεις χαρακτηρίζονται από διαφορετικές χωρικές και χρονικές δοσομετρικές κατανομές, οι οποίες
complicates the task of the summation of the two contributions, EBRT and BT. Radiobiology allows to tackle this issue pragmatically by means of the $\underset{―}{\mathrm{LQ}}$$\underset{\_}{\mathrm{LQ}}$LQ_\underline{\mathrm{LQ}} model and, in fact, this is the usual tool currently in use for this matter.
περιπλέκει το έργο της αθροίσματος των δύο συνεισφορών, EBRT και BT. Η ραδιοβιολογία επιτρέπει την πρακτική αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος μέσω του μοντέλου $\underset{―}{\mathrm{LQ}}$$\underset{\_}{\mathrm{LQ}}$LQ_\underline{\mathrm{LQ}} και, στην πραγματικότητα, αυτό είναι το συνήθης εργαλείο που χρησιμοποιείται σήμερα για το θέμα αυτό.

In this work, we describe the rationale behind the summation of the dosimetric contributions of the two phases of the treatment, EBRT and BT, for cervix cancer, as carried out with the LQ model.
Σε αυτή την εργασία, περιγράφουμε τη λογική πίσω από την άθροιση των δοσιμετρικών συνεισφορών των δύο φάσεων της θεραπείας, EBRT και BT, για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, όπως πραγματοποιήθηκε με το μοντέλο LQ.

Besides, we address, from a radiobiological point of view, several important considerations regarding the use of the LQ model for this task. One of them is the analysis of the effect of the overall treatment time in the result of the global treatment. Another important question considered is related to the fact that the capacity of LQ to predict the treatment outcomes is deteriorated when the dose per fraction of the radiotherapic scheme exceeds 6-10Gy, which is a typical brachytherapy fractionation. Finally, we analyze the influence of the uncertainty and the variability of the main parameters utilized in the LQ model formulation in the assessment of the global dosimetry.
Επιπλέον, εξετάζουμε, από ραδιοβιολογική άποψη, διάφορα σημαντικά ζητήματα σχετικά με τη χρήση του μοντέλου LQ για το σκοπό αυτό. Ένα από αυτά είναι η ανάλυση της επίδρασης του συνολικού χρόνου θεραπείας στο αποτέλεσμα της συνολικής θεραπείας. Ένα άλλο σημαντικό ζήτημα που εξετάζεται σχετίζεται με το γεγονός ότι η ικανότητα του LQ να προβλέψει τα αποτελέσματα της θεραπείας επιδεινώνεται όταν η δόση ανά κλάσμα του ραδιοθεραπευτικού σχήματος υπερβαίνει τα 6-10Gy, που είναι μια τυπική κλασματική δόση βραχυθεραπείας. Τέλος, αναλύουμε την επίδραση της αβεβαιότητας και της μεταβλητότητας των κύριων παραμέτρων που χρησιμοποιούνται στη διατύπωση του μοντέλου LQ στην αξιολόγηση της συνολικής δοσιμετρίας.

Previous  Προηγούμενο

Cervix cancer; Brachytherapy; Combined treatment; Radiobiology; LQ model; Overall treatment time
Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας; Βραχυθεραπεία; Συνδυασμένη θεραπεία; Ραδιοβιολογία; Μοντέλο LQ; Συνολικός χρόνος θεραπείας

Nowadays, the recommended radiotherapeutic treatment to ensure loco regional control and survival of patients with cervical cancer consists of the combination of external beam radiotherapy (EBRT) and a brachytherapy boost (BT). $1,2,3,4,5$$1,2,3,4,5$1,2,3,4,51,2,3,4,5 Several studies suggest that a contribution of $50\mathrm{\%}$$50\mathrm{\%}$50%50 \% of either technique to the equivalent dose in 2Gy per fraction (EQD2) of the global treatment leads to an optimal therapeutic window, reaching to a D90 for the high risk CTV (CTV ${}_{\text{HR}}$${}_{\text{HR }}$_("HR "){ }_{\text {HR }} ) of 85-90Gy EQD2.1, 6, 7, 8, 9 The most relevant organs at risk (OR) are the bladder, whose dose constraint is 90Gy EQD2, the rectum and
Σήμερα, η συνιστώμενη ακτινοθεραπευτική αγωγή για την εξασφάλιση του τοπικού ελέγχου και της επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας αποτελείται από τον συνδυασμό εξωτερικής ακτινοθεραπείας (EBRT) και βραχυθεραπείας (BT). $1,2,3,4,5$$1,2,3,4,5$1,2,3,4,51,2,3,4,5 Αρκετές μελέτες υποδεικνύουν ότι η συμβολή $50\mathrm{\%}$$50\mathrm{\%}$50%50 \% κάθε τεχνικής στην ισοδύναμη δόση σε 2Gy ανά δόση (EQD2) της συνολικής θεραπείας οδηγεί σε ένα βέλτιστο θεραπευτικό παράθυρο, φτάνοντας σε D90 για το CTV υψηλού κινδύνου (CTV ${}_{\text{HR}}$${}_{\text{HR }}$_("HR "){ }_{\text {HR }} ) 85-90Gy EQD2.1, 6, 7, 8, 9 Τα πιο σημαντικά όργανα που διατρέχουν κίνδυνο (OR) είναι η ουροδόχος κύστη, της οποίας ο περιορισμός δόσης είναι 90Gy EQD2, το ορθό και
sigmoid, whose dose constraints are 75Gy EQD2, the bowel and the vagina. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} These constraints are referred to the most exposed $2.0\mathrm{cc}(\mathrm{D}2\mathrm{cc})$$2.0\mathrm{cc}(\mathrm{D}2\mathrm{cc})$2.0cc(D2cc)2.0 \mathrm{cc}(\mathrm{D} 2 \mathrm{cc}) of the mentioned OR.
σιγμοειδής, του οποίου οι περιορισμοί δόσης είναι 75Gy EQD2, το έντερο και ο κόλπος. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Αυτοί οι περιορισμοί αναφέρονται στα πιο εκτεθειμένα $2.0\mathrm{cc}(\mathrm{D}2\mathrm{cc})$$2.0\mathrm{cc}(\mathrm{D}2\mathrm{cc})$2.0cc(D2cc)2.0 \mathrm{cc}(\mathrm{D} 2 \mathrm{cc}) από τα αναφερόμενα OR.

Currently, there are several schedules in use combining both techniques. The EBRT is usually delivered in 25 fractions of $1.8-2\mathrm{Gy}$$1.8-2\mathrm{Gy}$1.8-2Gy1.8-2 \mathrm{~Gy}, separated by enough time to allow normal tissue recovery, typically one day, in such a way that the treatment spans five weeks. On the other hand, the BT may deliver the dose by means of different temporal patterns: a continuous low dose rate regime (LDR) ( $0.5{\mathrm{Gyh}}^{-1}$$0.5{\mathrm{Gyh}}^{-1}$0.5Gyh^(-1)0.5 \mathrm{Gyh}^{-1} ), pulsed rate (PDR) for several days ( $0.5-1{\mathrm{Gyh}}^{-1}$$0.5-1{\mathrm{Gyh}}^{-1}$0.5-1Gyh^(-1)0.5-1 \mathrm{Gyh}^{-1} ), or high dose rate (HDR) ( $>12{\mathrm{Gyh}}^{-1}$$>12{\mathrm{Gyh}}^{-1}$> 12Gyh^(-1)>12 \mathrm{Gyh}^{-1} ) by delivering several fractions in several days or weeks.1, 10,11 Nevertheless, the actual trend reveals preference for the HDR scheme given its advantages over the other techniques. ${}^{12}$${}^{12}$^(12){ }^{12} For instance, high dose rate brachyterapy (HDR-BT) is more convenient for the patient, easier to administrate and it allows dose optimization to normal tissues. In addition, it represents an economic benefit for the center in comparison to other BT techniques. For this reason, from this point forward we will consider only the treatment composed by an EBRT and HDR-BT phases.
Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται διάφορα προγράμματα που συνδυάζουν και τις δύο τεχνικές. Η EBRT χορηγείται συνήθως σε 25 δόσεις $1.8-2\mathrm{Gy}$$1.8-2\mathrm{Gy}$1.8-2Gy1.8-2 \mathrm{~Gy} , με επαρκές χρονικό διάστημα μεταξύ τους ώστε να επιτρέπεται η φυσιολογική ανάρρωση των ιστών, συνήθως μία ημέρα, κατά τρόπο ώστε η θεραπεία να διαρκεί πέντε εβδομάδες. Από την άλλη πλευρά, η BT μπορεί να χορηγεί τη δόση με διαφορετικά χρονικά σχήματα: ένα σχήμα συνεχούς χαμηλής δόσης (LDR) ( $0.5{\mathrm{Gyh}}^{-1}$$0.5{\mathrm{Gyh}}^{-1}$0.5Gyh^(-1)0.5 \mathrm{Gyh}^{-1} ), παλμική δόση (PDR) για αρκετές ημέρες ( $0.5-1{\mathrm{Gyh}}^{-1}$$0.5-1{\mathrm{Gyh}}^{-1}$0.5-1Gyh^(-1)0.5-1 \mathrm{Gyh}^{-1} ), ή υψηλή δόση (HDR) ( $>12{\mathrm{Gyh}}^{-1}$$>12{\mathrm{Gyh}}^{-1}$> 12Gyh^(-1)>12 \mathrm{Gyh}^{-1} ) με χορήγηση αρκετών δόσεων σε αρκετές ημέρες ή εβδομάδες.1, 10,11 Ωστόσο, η τρέχουσα τάση δείχνει προτίμηση για το σχήμα HDR, δεδομένων των πλεονεκτημάτων του σε σχέση με τις άλλες τεχνικές. ${}^{12}$${}^{12}$^(12){ }^{12} Για παράδειγμα, η βραχυθεραπεία υψηλής δόσης (HDR-BT) είναι πιο βολική για τον ασθενή, ευκολότερη στη χορήγηση και επιτρέπει τη βελτιστοποίηση της δόσης στους φυσιολογικούς ιστούς. Επιπλέον, παρουσιάζει οικονομικό όφελος για το κέντρο σε σύγκριση με άλλες τεχνικές BT. Για το λόγο αυτό, από εδώ και στο εξής θα εξετάζουμε μόνο τη θεραπεία που αποτελείται από φάσεις EBRT και HDR-BT.

The schedule proposed by the University of Viena ${}^8$${}^8$^(8){ }^{8} is widely accepted and commonly used. It consists of an EBRT phase of 45-50Gy followed by two applications of HDR-BT separated by about one week, with two fractions each (7Gy nominal per fraction). Other treatment schedules are also put into practice, the main difference between them being the temporal distribution in which the dose fractions of BT are delivered. In any case, the total treatment (EBRT+BT) should not be longer than 8 weeks to achieve better tumor local control and survival.9, 12, 13, 14
Το πρόγραμμα που προτείνει το Πανεπιστήμιο της Βιέννης ${}^8$${}^8$^(8){ }^{8} είναι ευρέως αποδεκτό και χρησιμοποιείται συχνά. Αποτελείται από μια φάση EBRT 45-50Gy, ακολουθούμενη από δύο εφαρμογές HDR-BT με διαφορά περίπου μιας εβδομάδας, με δύο δόσεις η καθεμία (7Gy ονομαστικά ανά δόση). Εφαρμόζονται επίσης και άλλα θεραπευτικά προγράμματα, με κύρια διαφορά μεταξύ τους την χρονική κατανομή των δόσεων BT. Σε κάθε περίπτωση, η συνολική θεραπεία (EBRT+BT) δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 εβδομάδες, προκειμένου να επιτευχθεί καλύτερος τοπικός έλεγχος του όγκου και καλύτερη επιβίωση.9, 12, 13, 14

The biological effect caused by the dose absorption depends on factors such as the treated volume, the dose and dose rate distributions, the dose per fraction or pulse, the time interval between fractions or pulses, the overall treatment time, the radiation quality (LET), other therapeutic interventions (hyperthermia, chemotherapy, etc.), factors related to the patient (comorbidity) and factors related to the tumor (hypoxia).1, 11,15 The dose per fraction, the dose rate and the treatment time are important concepts that differ in both techniques, EBRT and BT, regarding the temporal distribution.
Η βιολογική επίδραση που προκαλείται από την απορρόφηση της δόσης εξαρτάται από παράγοντες όπως ο όγκος που υποβάλλεται σε θεραπεία, η κατανομή της δόσης και του ρυθμού δόσης, η δόση ανά κλάσμα ή παλμό, το χρονικό διάστημα μεταξύ των κλασμάτων ή των παλμών, ο συνολικός χρόνος θεραπείας, η ποιότητα της ακτινοβολίας (LET), άλλες θεραπευτικές παρεμβάσεις (υπερθερμία, χημειοθεραπεία κ.λπ.), παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή (συννοσηρότητα) και παράγοντες που σχετίζονται με τον όγκο (υποξία).1, 11,15 Η δόση ανά κλάσμα, ο ρυθμός δόσης και ο χρόνος θεραπείας είναι σημαντικές έννοιες που διαφέρουν και στις δύο τεχνικές, EBRT και BT, όσον αφορά τη χρονική κατανομή.

Another relevant difference between the EBRT and the BT, which is an important factor in the effect of the radiation, is the different level of homogeneity of the distributions generated. The EBRT aim is to deliver dose as homogeneous as possible in the volume of interest, with variations between $95\mathrm{\%}$$95\mathrm{\%}$95%95 \% and
Μια άλλη σημαντική διαφορά μεταξύ της EBRT και της BT, η οποία αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την επίδραση της ακτινοβολίας, είναι το διαφορετικό επίπεδο ομοιογένειας των κατανομών που δημιουργούνται. Ο στόχος της EBRT είναι η χορήγηση της δόσης με όσο το δυνατόν μεγαλύτερη ομοιογένεια στον όγκο ενδιαφέροντος, με διακυμάνσεις μεταξύ $95\mathrm{\%}$$95\mathrm{\%}$95%95 \% και
$107\mathrm{\%}.11,16,17,18$$107\mathrm{\%}.11,16,17,18$107%.11,16,17,18107 \% .11,16,17,18 On the other hand, the BT is characterized by high heterogeneous dose distributions even in small target volumes, due to the rapid and continuous dose fall close to the radioactive sources according to the inverse square distance law and the effective absorption of the dose by the tissues. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} The whole CTV comprehends a minimum dose, and on the inside it receives in great part of the volume a higher dose and dose rate in the vicinity of the radioactive sources. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} On average, the gross tumor volume (GTV) may receive up to $150\mathrm{\%}$$150\mathrm{\%}$150%150 \% of the dose arriving at the CTV periphery, from which a steep drop of dose and dose rate is produced. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Actually, this high heterogeneity produces an important increment in the biological effect. ${}^{19}$${}^{19}$^(19){ }^{19}
$107\mathrm{\%}.11,16,17,18$$107\mathrm{\%}.11,16,17,18$107%.11,16,17,18107 \% .11,16,17,18 Από την άλλη πλευρά, η BT χαρακτηρίζεται από υψηλές ετερογενείς κατανομές δόσης ακόμη και σε μικρούς όγκους στόχους, λόγω της ταχείας και συνεχούς πτώσης της δόσης κοντά στις ραδιενεργές πηγές σύμφωνα με τον νόμο της αντίστροφης τετραγωνικής απόστασης και της αποτελεσματικής απορρόφησης της δόσης από τους ιστούς. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} Ολόκληρο το CTV περιλαμβάνει μια ελάχιστη δόση και στο εσωτερικό του λαμβάνει σε μεγάλο μέρος του όγκου υψηλότερη δόση και ρυθμό δόσης κοντά στις ραδιενεργές πηγές. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} Κατά μέσο όρο, ο ακαθάριστος όγκος του όγκου (GTV) μπορεί να λάβει έως και $150\mathrm{\%}$$150\mathrm{\%}$150%150 \% της δόσης που φτάνει στην περιφέρεια του CTV, από όπου προκύπτει απότομη πτώση της δόσης και του ρυθμού δόσης. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Στην πραγματικότητα, αυτή η υψηλή ετερογένεια προκαλεί σημαντική αύξηση του βιολογικού αποτελέσματος. ${}^{19}$${}^{19}$^(19){ }^{19}

Such differences in the spatial and temporal dosimetric distributions of the EBRT and the BT make the addition of its dosimetric contributions to the total dose distribution a very complex process. Furthermore, even though the register of the image studies of the EBRT and BT phases may be considered as a tool to perform this sum, the variations of the anatomy of the patient during the whole treatment jeopardize this solution, making this task even more complicated. Understanding all the aforementioned differences, radiobiology provides us with proper tools to know how to add the contribution of each treatment phase.
Τέτοιες διαφορές στις χωρικές και χρονικές δοσιμετρικές κατανομές της EBRT και της BT καθιστούν την προσθήκη των δοσιμετρικών συνεισφορών τους στη συνολική κατανομή της δόσης μια πολύ περίπλοκη διαδικασία. Επιπλέον, παρόλο που το μητρώο των απεικονιστικών εξετάσεων των φάσεων EBRT και BT μπορεί να θεωρηθεί ως ένα εργαλείο για την εκτέλεση αυτού του αθροίσματος, οι διακυμάνσεις της ανατομίας του ασθενούς κατά τη διάρκεια ολόκληρης της θεραπείας θέτουν σε κίνδυνο αυτή τη λύση, καθιστώντας αυτό το έργο ακόμη πιο περίπλοκο. Κατανοώντας όλες τις προαναφερθείσες διαφορές, η ραδιοβιολογία μας παρέχει τα κατάλληλα εργαλεία για να γνωρίζουμε πώς να προσθέτουμε τη συμβολή κάθε φάσης της θεραπείας.

The commonly accepted practice to compute the cumulative sum of the doses delivered by the EBRT and the BT1, 20 implies the assumption of several approximations which make this task easier: the volumes or point of interest in the BT phase are considered to be irradiated uniformly by the prescription dose of the EBRT. This assumes that there is no area in the OR which is irradiated by a dose lower than that prescribed in the EBRT phase, which represents a conservative scenario for the OR, and is also more reasonable for the target, since the ${\mathrm{CTV}}_{\mathrm{HR}}$${\mathrm{CTV}}_{\mathrm{HR}}$CTV_(HR)\mathrm{CTV}_{\mathrm{HR}} defined in the BT is a sub-volume of the PTV defined in the EBRT. Therefore, the summation of the contributions of the two phases of the treatment is based on the mere addition of the doses of the BT phase in the points and volumes of interests plus the prescribed dose in the EBRT phase, being both previously converted to their equivalent in 2Gy per fraction, a process usually known as parametric sum.21, 22 This strategy facilitates the use of the linear quadratic model (LQ) to perform the assessment of the dosimetric distributions of the EBRT and the BT. ${}^{23}$${}^{23}$^(23){ }^{23}
Η κοινώς αποδεκτή πρακτική για τον υπολογισμό του αθροιστικού αθροίσματος των δόσεων που χορηγούνται από την EBRT και την BT1, 20 συνεπάγεται την υπόθεση αρκετών προσεγγίσεων που διευκολύνουν αυτό το έργο: οι όγκοι ή τα σημεία ενδιαφέροντος στη φάση BT θεωρούνται ότι ακτινοβολούνται ομοιόμορφα από τη συνταγογραφούμενη δόση της EBRT. Αυτό προϋποθέτει ότι δεν υπάρχει περιοχή στο χειρουργείο που να ακτινοβολείται με δόση χαμηλότερη από εκείνη που έχει συνταγογραφηθεί στη φάση EBRT, κάτι που αντιπροσωπεύει ένα συντηρητικό σενάριο για το χειρουργείο και είναι επίσης πιο λογικό για τον στόχο, δεδομένου ότι το ${\mathrm{CTV}}_{\mathrm{HR}}$${\mathrm{CTV}}_{\mathrm{HR}}$CTV_(HR)\mathrm{CTV}_{\mathrm{HR}} που ορίζεται στο BT είναι ένας υποόγκος του PTV που ορίζεται στο EBRT. Επομένως, το άθροισμα των συνεισφορών των δύο φάσεων της θεραπείας βασίζεται στην απλή πρόσθεση των δόσεων της φάσης BT στα σημεία και τους όγκους ενδιαφέροντος συν τη συνταγογραφημένη δόση στη φάση EBRT, οι οποίες έχουν προηγουμένως μετατραπεί στο ισοδύναμό τους σε 2Gy ανά κλάσμα, μια διαδικασία που είναι συνήθως γνωστή ως παραμετρική άθροιση.21, 22 Αυτή η στρατηγική διευκολύνει τη χρήση του γραμμικού τετραγωνικού μοντέλου (LQ) για την αξιολόγηση των δοσιμετρικών κατανομών της EBRT και της BT. ${}^{23}$${}^{23}$^(23){ }^{23}

It is convenient to take into account that the basic formulation of the LQ model does not consider the effect of the overall treatment time. This model should be corrected in case a comparison were to be
Είναι σκόπιμο να ληφθεί υπόψη ότι η βασική διατύπωση του μοντέλου LQ δεν λαμβάνει υπόψη την επίδραση του συνολικού χρόνου θεραπείας. Το μοντέλο αυτό θα πρέπει να διορθωθεί σε περίπτωση σύγκρισης.
made between the different treatment schedules with their corresponding overall treatment times. More importantly, the model should be corrected before assessing the efficacy of the cervical cancer treatment. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} This is one of the questions we are going to analyze in this work from a radiobiological point of view: the influence of the overall treatment time in which the EBRT and the BT are delivered in the result of the global treatment.
που πραγματοποιήθηκαν μεταξύ των διαφορετικών προγραμμάτων θεραπείας με τους αντίστοιχους συνολικούς χρόνους θεραπείας. Είναι ακόμη πιο σημαντικό το μοντέλο να διορθωθεί πριν από την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} Αυτό είναι ένα από τα ζητήματα που θα αναλύσουμε στην παρούσα εργασία από ραδιοβιολογική άποψη: η επίδραση του συνολικού χρόνου θεραπείας κατά τον οποίο χορηγείται η EBRT και η BT στο αποτέλεσμα της συνολικής θεραπείας.

Another important feature to be considered is that the LQ model may overestimate the biological effect if the dose per fraction surpasses 6-10Gy.25, 26 Below this range, we will get proper estimations by assuming a complete repair of the sub-lethal damage between fractions and protocols with similar repopulation processes and cellular redistribution. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} In this work, we will also study the LQ model in this context, and its application will be analyzed.
Ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι ότι το μοντέλο LQ μπορεί να υπερεκτιμήσει τη βιολογική επίδραση εάν η δόση ανά κλάσμα υπερβαίνει τα 6-10Gy.25, 26 Κάτω από αυτό το εύρος, θα λάβουμε σωστές εκτιμήσεις υποθέτοντας πλήρη αποκατάσταση της υποθανατηφόρας βλάβης μεταξύ των κλασμάτων και των πρωτοκόλλων με παρόμοιες διαδικασίες ανασύστασης και κυτταρικής ανακατανομής. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Σε αυτή την εργασία, θα μελετήσουμε επίσης το μοντέλο LQ σε αυτό το πλαίσιο και θα αναλύσουμε την εφαρμογή του.

Finally, we will also address the effect of the uncertainty and the variability in the parameters used in the LQ model.
Τέλος, θα εξετάσουμε επίσης την επίδραση της αβεβαιότητας και της μεταβλητότητας των παραμέτρων που χρησιμοποιούνται στο μοντέλο LQ.

The $\underset{―}{\mathrm{LQ}}$$\underset{\_}{\mathrm{LQ}}$LQ_\underline{\mathrm{LQ}} model is the recommended one for the comparison and evaluation of treatments with different fractionations and dose rates.11, $15,27,28,29$$15,27,28,29$15,27,28,2915,27,28,29 In this model, the cell survival fraction, $S$$S$SS, in the presence of radiation exposure, decreases as the delivered dose, $d$$d$dd, increases according to the following equation:
Το μοντέλο $\underset{―}{\mathrm{LQ}}$$\underset{\_}{\mathrm{LQ}}$LQ_\underline{\mathrm{LQ}} είναι το συνιστώμενο για τη σύγκριση και την αξιολόγηση θεραπειών με διαφορετικούς κλασμούς και δόσεις.11, $15,27,28,29$$15,27,28,29$15,27,28,2915,27,28,29 Σε αυτό το μοντέλο, το ποσοστό επιβίωσης των κυττάρων, $S$$S$SS , υπό την επίδραση της ακτινοβολίας, μειώνεται καθώς αυξάνεται η χορηγούμενη δόση, $d$$d$dd , σύμφωνα με την ακόλουθη εξίσωση:
$S=\exp (-\alpha d-\beta d^2)$$S=\exp \left(-\alpha d-\beta d^2\right)$S=exp(-alpha d-betad^(2))S=\exp \left(-\alpha d-\beta d^{2}\right)
The parameters $\alpha$$\alpha$alpha\alpha and $\beta$$\beta$beta\beta specify the sensitivity of the cell to the radiation.
Οι παράμετροι $\alpha$$\alpha$alpha\alpha και $\beta$$\beta$beta\beta καθορίζουν την ευαισθησία του κυττάρου στην ακτινοβολία.
Assuming that each successive fraction of the treatment produces equivalent effects, a biological effect predictor of the radiation is defined within the LQ model context as a function of the dose per fraction, $d$$d$dd, the number of fractions, $n$$n$nn, and the parameters $\alpha$$\alpha$alpha\alpha and $\beta$$\beta$beta\beta :
Υποθέτοντας ότι κάθε διαδοχική δόση της θεραπείας παράγει ισοδύναμα αποτελέσματα, ένας βιολογικός προγνωστικός παράγοντας της ακτινοβολίας ορίζεται στο πλαίσιο του μοντέλου LQ ως συνάρτηση της δόσης ανά δόση, $d$$d$dd , του αριθμού των δόσεων, $n$$n$nn , και των παραμέτρων $\alpha$$\alpha$alpha\alpha και $\beta$$\beta$beta\beta :
$E=-\ln (S{)}^n=n(\alpha d+\beta d^2)$$E=-\ln (S{)}^n=n\left(\alpha d+\beta d^2\right)$E=-ln(S)^(n)=n(alpha d+betad^(2))E=-\ln (S)^{n}=n\left(\alpha d+\beta d^{2}\right)
This equation is applicable to treatment schedules for which total recovery of normal tissue is assumed, such as EBRT and HDR. There is no need for corrections related to the different dose rates of these
Αυτή η εξίσωση εφαρμόζεται σε θεραπευτικά σχήματα για τα οποία προϋποθέτεται η πλήρης αποκατάσταση του φυσιολογικού ιστού, όπως η EBRT και η HDR. Δεν απαιτούνται διορθώσεις που σχετίζονται με τις διαφορετικές δόσεις ακτινοβολίας αυτών των θεραπειών.
techniques, since the biological effects produced by them are similar, except for dose differences resulting from the different dosimetric homogeneities. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1}
τεχνικές, δεδομένου ότι οι βιολογικές επιδράσεις που προκαλούν είναι παρόμοιες, με εξαίρεση τις διαφορές στη δόση που προκύπτουν από τις διαφορετικές δοσιμετρικές ομοιογένειες. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1}

On the contrary, for LDR and PDR regimes it is necessary to take into account that the repair of sub-lethal damage starts after $15-30\min$$15-30\min$15-30min15-30 \mathrm{~min}, this fact is the most influential factor for the radiation effect. ${}^{11}$${}^{11}$^(11){ }^{11} It is assumed that the repair kinetics is determined by a recovery mean time, $T_{1/2}$$T_{1/2}$T_(1//2)T_{1 / 2} (time for half of the DNA damage to be repaired). Therefore, the LQ model is modified as follows:
Αντίθετα, για τα καθεστώτα LDR και PDR, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη ότι η επιδιόρθωση της υποθανατηφόρας βλάβης ξεκινά μετά από $15-30\min$$15-30\min$15-30min15-30 \mathrm{~min} , γεγονός που αποτελεί τον πιο σημαντικό παράγοντα για την επίδραση της ακτινοβολίας. ${}^{11}$${}^{11}$^(11){ }^{11} Υποτίθεται ότι η κινητική της επισκευής καθορίζεται από τον μέσο χρόνο αποκατάστασης, $T_{1/2}$$T_{1/2}$T_(1//2)T_{1 / 2} (χρόνος για την επισκευή του μισού του DNA που έχει υποστεί βλάβη). Επομένως, το μοντέλο LQ τροποποιείται ως εξής:
$E_{\mathrm{LDR},\mathrm{PDR}}=(\alpha D+g\beta D^2)$$E_{\mathrm{LDR},\mathrm{PDR}}=\left(\alpha D+g\beta D^2\right)$E_(LDR,PDR)=(alpha D+g betaD^(2))E_{\mathrm{LDR}, \mathrm{PDR}}=\left(\alpha D+g \beta D^{2}\right)
where $D$$D$DD is the total absorbed dose. The $g$$g$gg factor, known as Lea-Catcheside factor, ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30} is represented, in the case of LDR, by the expression:
όπου $D$$D$DD είναι η συνολική απορροφούμενη δόση. Ο παράγοντας $g$$g$gg , γνωστός ως παράγοντας Lea-Catcheside, ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30} εκφράζεται, στην περίπτωση της LDR, με την έκφραση:
$g_{\mathrm{LDR}}=\frac{2}{\mu t}[1-\frac{1-e^{-\mu t}}{\mu t}]$$g_{\mathrm{LDR}}=\frac{2}{\mu t}\left[1-\frac{1-e^{-\mu t}}{\mu t}\right]$g_(LDR)=(2)/(mu t)[1-(1-e^(-mu t))/(mu t)]g_{\mathrm{LDR}}=\frac{2}{\mu t}\left[1-\frac{1-e^{-\mu t}}{\mu t}\right]
where $\mu =\ln 2/{\mathrm{T}}_{1/2}$$\mu =\ln 2/{\mathrm{T}}_{1/2}$mu=ln 2//T_(1//2)\mu=\ln 2 / \mathrm{T}_{1 / 2} is the recovery rate constant and $t$$t$tt is the total time.
όπου $\mu =\ln 2/{\mathrm{T}}_{1/2}$$\mu =\ln 2/{\mathrm{T}}_{1/2}$mu=ln 2//T_(1//2)\mu=\ln 2 / \mathrm{T}_{1 / 2} είναι η σταθερά του ρυθμού ανάκτησης και $t$$t$tt είναι ο συνολικός χρόνος.
For PDR, an incomplete repair is assumed between and during fractions, in which the dose is delivered as an accelerated HDR. ${}^{31}$${}^{31}$^(31){ }^{31} The $g$$g$gg factor is described by the expression:
Για την PDR, υποτίθεται ότι η επισκευή είναι ατελής μεταξύ και κατά τη διάρκεια των κλασμάτων, κατά τα οποία η δόση χορηγείται ως επιταχυνόμενη HDR. ${}^{31}$${}^{31}$^(31){ }^{31} Ο παράγοντας $g$$g$gg περιγράφεται από την έκφραση:
$g_{\mathrm{PDR}}=\frac{2}{\mu t}[1-\frac{NY-P{Y}^2}{N\mu t}]$$g_{\mathrm{PDR}}=\frac{2}{\mu t}\left[1-\frac{NY-P{Y}^2}{N\mu t}\right]$g_(PDR)=(2)/(mu t)[1-(NY-PY^(2))/(N mu t)]g_{\mathrm{PDR}}=\frac{2}{\mu t}\left[1-\frac{N Y-P Y^{2}}{N \mu t}\right]
where  όπου
$Y=1-e^{-\mu t}$$Y=1-e^{-\mu t}$Y=1-e^(-mu t)Y=1-e^{-\mu t}
$P=\left[\frac{NK-K-N{K}^2{e}^{-\mu t}+K^{N+1}{e}^{-N\mu t}}{{(1-K{e}^{-\mu t})}^2}\right]$$P=\left[\frac{NK-K-N{K}^2{e}^{-\mu t}+K^{N+1}{e}^{-N\mu t}}{{\left(1-K{e}^{-\mu t}\right)}^2}\right]$P=[(NK-K-NK^(2)e^(-mu t)+K^(N+1)e^(-N mu t))/((1-Ke^(-mu t))^(2))]P=\left[\frac{N K-K-N K^{2} e^{-\mu t}+K^{N+1} e^{-N \mu t}}{\left(1-K e^{-\mu t}\right)^{2}}\right]
with $K=\exp (-\mu t)$$K=\exp (-\mu t)$K=exp(-mu t)K=\exp (-\mu t).  με $K=\exp (-\mu t)$$K=\exp (-\mu t)$K=exp(-mu t)K=\exp (-\mu t) .
In this case $t$$t$tt is the length of time of each pulse, $x$$x$xx is the time between pulses and $N$$N$NN is the total number of pulses.
Σε αυτή την περίπτωση, $t$$t$tt είναι η διάρκεια κάθε παλμού, $x$$x$xx είναι ο χρόνος μεταξύ των παλμών και $N$$N$NN είναι ο συνολικός αριθμός παλμών.

It is usual to consider $T_{1/2}=0.5-1\mathrm{h}$$T_{1/2}=0.5-1\mathrm{h}$T_(1//2)=0.5-1hT_{1 / 2}=0.5-1 \mathrm{~h} for early-responding tissues and tumors, and $T_{1/2}=1.5\mathrm{h}$$T_{1/2}=1.5\mathrm{h}$T_(1//2)=1.5hT_{1 / 2}=1.5 \mathrm{~h} for lateresponding tissues. ${}^{11}$${}^{11}$^(11){ }^{11}
Συνήθως θεωρείται ότι $T_{1/2}=0.5-1\mathrm{h}$$T_{1/2}=0.5-1\mathrm{h}$T_(1//2)=0.5-1hT_{1 / 2}=0.5-1 \mathrm{~h} για ιστούς και όγκους που ανταποκρίνονται νωρίς και $T_{1/2}=1.5\mathrm{h}$$T_{1/2}=1.5\mathrm{h}$T_(1//2)=1.5hT_{1 / 2}=1.5 \mathrm{~h} για ιστούς που ανταποκρίνονται αργότερα. ${}^{11}$${}^{11}$^(11){ }^{11}

The figure that quantifies the biological effect of the radiation is the biologically effective dose, BED , defined for the fractionated schedule ${}^{26}$${}^{26}$^(26){ }^{26} :
Ο αριθμός που ποσοτικοποιεί τη βιολογική επίδραση της ακτινοβολίας είναι η βιολογικά αποτελεσματική δόση, BED , που ορίζεται για το κλασματοποιημένο πρόγραμμα ${}^{26}$${}^{26}$^(26){ }^{26} :
$\mathrm{BED}=\frac{E}{\alpha }=nd(1+\frac{d}{\alpha /\beta })$$\mathrm{BED}=\frac{E}{\alpha }=nd\left(1+\frac{d}{\alpha /\beta }\right)$BED=(E)/( alpha)=nd(1+(d)/(alpha//beta))\mathrm{BED}=\frac{E}{\alpha}=n d\left(1+\frac{d}{\alpha / \beta}\right)
Mathematically, it is defined as the dose required to yield the effect $E$$E$EE produced by $n$$n$nn fractions of $d$$d$dd Gy in an infinite number of fractions of infinitely small doses. $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta quantifies the tissue sensitivity to fractionation changes. Early-responding tissues, of high $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta (7-20Gy), are not as sensitive to fractionation changes as late-responding tissues, characterized by lower $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta (0.5-6Gy). When two treatments lead to the same tissue effect, $E$$E$EE and $\alpha$$\alpha$alpha\alpha are constant, and therefore its BED can be equalized in order to compare both treatments.
Μαθηματικά, ορίζεται ως η δόση που απαιτείται για να επιτευχθεί το αποτέλεσμα $E$$E$EE που παράγεται από $n$$n$nn κλάσματα $d$$d$dd Gy σε άπειρο αριθμό κλασμάτων άπειρα μικρών δόσεων. $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta ποσοτικοποιεί την ευαισθησία των ιστών στις αλλαγές του κλασματοποίησης. Οι ιστοί που ανταποκρίνονται νωρίς, με υψηλό $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta (7-20Gy), δεν είναι τόσο ευαίσθητοι στις αλλαγές του κλασματοποίησης όσο οι ιστοί που ανταποκρίνονται αργά, οι οποίοι χαρακτηρίζονται από χαμηλότερο $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta (0,5-6Gy). Όταν δύο θεραπείες οδηγούν στο ίδιο αποτέλεσμα στον ιστό, $E$$E$EE και $\alpha$$\alpha$alpha\alpha είναι σταθερές και, επομένως, η BED μπορεί να εξισωθεί προκειμένου να συγκριθούν οι δύο θεραπείες.

As previously mentioned, the biological effect of the radiation depends, among other factors, on the temporal schedule in which the dose is delivered, that is, its dose per fraction and dose rate. Therefore, in order to know the total biological or clinical effect of the combination of EBRT and BT, both treatment schedules should be translated into a common treatment schedule. The great clinical experience gathered throughout the history of radiotherapeutic treatments delivered at 2Gy per fraction makes this schedule the appropriate one to perform comparisons and additions between treatments with different conditions, and consequently it is usual to take it as the reference radiotherapeutic schedule. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Hence, the equivalent dose to 2Gy per fraction, EQD2, is defined as the dose to be delivered with 2Gy per fraction to obtain the same biological effect as the treatment under consideration obtains. Accordingly, if two treatment schedules with the same LET and similar dose rates, a generic one with total dose $D=nd$$D=nd$D=ndD=n d and a reference one, have the same effect, Eq. (6) can be equalized for both, and the following is to be satisfied:
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η βιολογική επίδραση της ακτινοβολίας εξαρτάται, μεταξύ άλλων παραγόντων, από το χρονικό πρόγραμμα χορήγησης της δόσης, δηλαδή από τη δόση ανά κλάσμα και τον ρυθμό χορήγησης της δόσης. Επομένως, για να γνωρίζουμε τη συνολική βιολογική ή κλινική επίδραση του συνδυασμού EBRT και BT, και τα δύο θεραπευτικά προγράμματα πρέπει να μετατραπούν σε ένα κοινό θεραπευτικό πρόγραμμα. Η μεγάλη κλινική εμπειρία που έχει συσσωρευτεί κατά τη διάρκεια της ιστορίας των ακτινοθεραπευτικών θεραπειών που χορηγούνται σε δόση 2Gy ανά δόση καθιστά αυτό το πρόγραμμα το κατάλληλο για τη σύγκριση και την προσθήκη θεραπειών με διαφορετικές συνθήκες και, κατά συνέπεια, είναι συνηθισμένο να λαμβάνεται ως το ακτινοθεραπευτικό πρόγραμμα αναφοράς. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Ως εκ τούτου, η ισοδύναμη δόση με 2Gy ανά δόση, EQD2, ορίζεται ως η δόση που πρέπει να χορηγηθεί με 2Gy ανά δόση για να επιτευχθεί το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα με αυτό της υπό εξέταση θεραπείας. Συνεπώς, εάν δύο προγράμματα θεραπείας με το ίδιο LET και παρόμοιους ρυθμούς δόσης, ένα γενικό με συνολική δόση $D=nd$$D=nd$D=ndD=n d και ένα πρόγραμμα αναφοράς, έχουν το ίδιο αποτέλεσμα, η εξίσωση (6) μπορεί να εξισωθεί και για τα δύο, και πρέπει να ικανοποιείται το ακόλουθο:
$D(1+\frac{d}{\alpha /\beta })=\mathrm{EQD}2(1+\frac{2}{\alpha /\beta })$$D\left(1+\frac{d}{\alpha /\beta }\right)=\mathrm{EQD}2\left(1+\frac{2}{\alpha /\beta }\right)$D(1+(d)/(alpha//beta))=EQD2(1+(2)/(alpha//beta))D\left(1+\frac{d}{\alpha / \beta}\right)=\mathrm{EQD} 2\left(1+\frac{2}{\alpha / \beta}\right)
$\mathrm{EQD}2=D\left(\frac{\alpha /\beta +d}{\alpha /\beta +2}\right)$$\mathrm{EQD}2=D\left(\frac{\alpha /\beta +d}{\alpha /\beta +2}\right)$EQD2=D((alpha//beta+d)/(alpha//beta+2))\mathrm{EQD} 2=D\left(\frac{\alpha / \beta+d}{\alpha / \beta+2}\right)

As previously mentioned, if we consider that during the EBRT the volumes of interest ( $D_{98},D_{90},D_{50}$$D_{98},D_{90},D_{50}$D_(98),D_(90),D_(50)D_{98}, D_{90}, D_{50} regarding the ${\mathrm{CTV}}_{\text{HR}}$${\mathrm{CTV}}_{\text{HR }}$CTV_("HR ")\mathrm{CTV}_{\text {HR }} and $D_{0.1\text{cc}},D_{1\text{cc}}$$D_{0.1\text{ cc }},D_{1\text{ cc }}$D_(0.1" cc "),D_(1" cc ")D_{0.1 \text { cc }}, D_{1 \text { cc }} y $D_{2\text{cc}}$$D_{2\text{ cc }}$D_(2" cc ")D_{2 \text { cc }} for the OR1, 32 and points of interest (A points) are irradiated uniformly by the prescription dose, the LQ model provides a formulation with which it is possible to easily perform the summation of the doses of both treatment phases, EBRT and HDR-BT. The total BED will be the summation of the BED of each of those phases:
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, αν λάβουμε υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της EBRT οι όγκοι ενδιαφέροντος ( $D_{98},D_{90},D_{50}$$D_{98},D_{90},D_{50}$D_(98),D_(90),D_(50)D_{98}, D_{90}, D_{50} σχετικά με τα ${\mathrm{CTV}}_{\text{HR}}$${\mathrm{CTV}}_{\text{HR }}$CTV_("HR ")\mathrm{CTV}_{\text {HR }} και $D_{0.1\text{cc}},D_{1\text{cc}}$$D_{0.1\text{ cc }},D_{1\text{ cc }}$D_(0.1" cc "),D_(1" cc ")D_{0.1 \text { cc }}, D_{1 \text { cc }} y $D_{2\text{cc}}$$D_{2\text{ cc }}$D_(2" cc ")D_{2 \text { cc }} για το OR1, 32 και τα σημεία ενδιαφέροντος (σημεία Α) ακτινοβολούνται ομοιόμορφα με τη συνταγογραφούμενη δόση, το μοντέλο LQ παρέχει μια φόρμουλα με την οποία είναι δυνατό να πραγματοποιηθεί εύκολα η άθροιση των δόσεων και των δύο φάσεων θεραπείας, EBRT και HDR-BT. Η συνολική BED θα είναι η άθροιση της BED κάθε μιας από αυτές τις φάσεις:
$\mathrm{BED}={\mathrm{BED}}_{\mathrm{EBRT}}+{\mathrm{BED}}_{\mathrm{HDR}-\mathrm{BT}}$$\mathrm{BED}={\mathrm{BED}}_{\mathrm{EBRT}}+{\mathrm{BED}}_{\mathrm{HDR}-\mathrm{BT}}$BED=BED_(EBRT)+BED_(HDR-BT)\mathrm{BED}=\mathrm{BED}_{\mathrm{EBRT}}+\mathrm{BED}_{\mathrm{HDR}-\mathrm{BT}}
The absorbed doses by the points or volumes of interest of the target and OR of both techniques will be used to compute the EQD2 of each of them, in this way simulating treatment phases with identical fractionation and dose rate, making it possible to add these figures in order to obtain the EQD2 of the whole treatment. ${}^{22}$${}^{22}$^(22){ }^{22} This simple approach is easy to perform in practice, and in fact, it is the scenario recommended to perform the summation of the cumulative dose of both treatments for cervix cancer.1, 15,32 It is a conservative scenario which tends to over-estimate the dose to the normal tissue, foreseeing the existence of toxicity, but giving a reasonable estimation for the doses to the OR. ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} Regarding this, worksheets have been supplied for the radiobiological assessment in the clinical practice (http://icru.org/content/reports/prescribing-recording-and-reporting-brachytherapy-for-cancer-of-the-cervix-report-no-89 л).
Οι απορροφούμενες δόσεις από τα σημεία ή τους όγκους ενδιαφέροντος του στόχου και OR και των δύο τεχνικών θα χρησιμοποιηθούν για τον υπολογισμό του EQD2 καθενός από αυτά, προσομοιώνοντας έτσι τις φάσεις της θεραπείας με πανομοιότυπο κλασμάτωση και ρυθμό δόσης, καθιστώντας δυνατή την πρόσθεση αυτών των αριθμών προκειμένου να ληφθεί το EQD2 ολόκληρης της θεραπείας. ${}^{22}$${}^{22}$^(22){ }^{22} Αυτή η απλή προσέγγιση είναι εύκολη στην πράξη και, στην πραγματικότητα, είναι το σενάριο που συνιστάται για τον υπολογισμό της αθροιστικής δόσης και των δύο θεραπειών για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.1, 15,32 Πρόκειται για ένα συντηρητικό σενάριο που τείνει να υπερεκτιμά τη δόση στον φυσιολογικό ιστό, προβλέποντας την ύπαρξη τοξικότητας, αλλά παρέχοντας μια λογική εκτίμηση για τις δόσεις στο OR. ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} Σχετικά με αυτό, έχουν παρασχεθεί φύλλα εργασίας για τη ραδιοβιολογική αξιολόγηση στην κλινική πρακτική ( http://icru.org/content/reports/prescribing-recording-and-reporting-brachytherapy-for-cancer-of-the-cervix-report-no-89 л).

However, the most conservative scenario guaranteed by this approximation, although reasonable, 20,21, 33 is not what is really happening. The dosimetric distributions are not perfectly homogeneous and, in fact, in order to describe the shape of a dose-volume histogram (DVH) several values of dose-volume, $D_V$$D_V$D_(V)D_{V}, are needed, selected in such a way that they can be correlated with the final effect. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Specifically regarding techniques such as IMRT or VMAT, in which high conformed dosimetric distributions are intended, but not necessarily uniform in the $\mathrm{OR},{}^{33}$$\mathrm{OR},{}^{33}$OR,^(33)\mathrm{OR},{ }^{33} in general it would not be true that the sub-volumes of the walls of the OR close to the CTV ${}_{\mathrm{HR}}$${}_{\mathrm{HR}}$_(HR){ }_{\mathrm{HR}} were irradiated the same as the more distant sub-volumes.1, 32, 34 It will also be necessary to consider whether a boost in the parametrial region or a nodal boost is performed as part of the EBRT treatment, since it will contribute additionally to the dose delivered to the volumes of interest at the moment of the HDR-BT.35, 36, 37, 38 In such cases, a more realistic assessment of the relevant dosimetric parameters could allow a dose escalation for the target volumes. ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} The
Ωστόσο, το πιο συντηρητικό σενάριο που εγγυάται αυτή η προσέγγιση, αν και λογικό, 20,21, 33 δεν είναι αυτό που συμβαίνει στην πραγματικότητα. Οι δοσιμετρικές κατανομές δεν είναι απολύτως ομοιογενείς και, στην πραγματικότητα, για να περιγραφεί το σχήμα ενός ιστογράμματος δόσης-όγκου (DVH) απαιτούνται διάφορες τιμές δόσης-όγκου, $D_V$$D_V$D_(V)D_{V} , οι οποίες επιλέγονται κατά τέτοιο τρόπο ώστε να μπορούν να συσχετιστούν με το τελικό αποτέλεσμα. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Ειδικά όσον αφορά τεχνικές όπως η IMRT ή η VMAT, στις οποίες επιδιώκονται υψηλής συμμόρφωσης δοσομετρικές κατανομές, αλλά όχι απαραίτητα ομοιόμορφες στο $\mathrm{OR},{}^{33}$$\mathrm{OR},{}^{33}$OR,^(33)\mathrm{OR},{ }^{33} γενικά, δεν θα ήταν αληθές ότι οι υποόγκοι των τοιχωμάτων του χειρουργείου κοντά στο CTV ${}_{\mathrm{HR}}$${}_{\mathrm{HR}}$_(HR){ }_{\mathrm{HR}} ακτινοβολήθηκαν όπως οι πιο απομακρυσμένοι υποόγκοι.1, 32, 34 Θα πρέπει επίσης να εξεταστεί εάν θα πραγματοποιηθεί ενίσχυση στην παραμετρική περιοχή ή ενίσχυση των λεμφαδένων ως μέρος της θεραπείας EBRT, καθώς αυτό θα συμβάλει επιπλέον στη δόση που χορηγείται στους όγκους ενδιαφέροντος κατά τη στιγμή της HDR-BT.35, 36, 37, 38 Σε τέτοιες περιπτώσεις, μια πιο ρεαλιστική εκτίμηση των σχετικών δοσιμετρικών παραμέτρων θα μπορούσε να επιτρέψει την αύξηση της δόσης για τους όγκους-στόχους. ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} Το
heterogeneity of the total dose distribution of the combination of EBRT and HDR-BT will depend, to a large extent, on the weight of the contributions of each technique to the global treatment, so that the more the HDR-BT is weighted, the more heterogeneous the distribution will be. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1}
Η ετερογένεια της συνολικής κατανομής της δόσης του συνδυασμού EBRT και HDR-BT θα εξαρτηθεί, σε μεγάλο βαθμό, από το βάρος της συμβολής κάθε τεχνικής στη συνολική θεραπεία, έτσι ώστε όσο μεγαλύτερη είναι η βαρύτητα της HDR-BT, τόσο πιο ετερογενής θα είναι η κατανομή. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1}

In the context of image guided brachytherapy for cervix cancer, the gold standard implies at least one image study per application. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} The summation of the contributions of the EBRT and the HDR-BT will consider the dosimetric distributions as static in the different image sets performed during the treatment, typically a CT, where the EBRT dosimetry is performed, and the image studies (MR or CT) carried out during the BT phase. Therefore, the most irradiated sub-volume of each OR is supposed to be the same throughout the HDR-BT fractions.22, 32 In reality, during the treatment the ORs move and deform to a greater or lesser extent depending on the organ in question. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Also, the hot spots in the OR walls may or may not be continuous.32, 39 In addition, the applicator may modify its position from application to application, changing substantially the topography of the tissue.1, 21,32 And finally, the tumor changes its volume and configuration, which also influences the OR configuration.32, 40 Additionally, in implants with interstitial component the irradiated target volumes with low doses may be at different locations throughout the different BT fractions. Therefore, the static scenario which is implicit in the approximation assumed when adding EBRT and HDR-BT, would not always be the most representative one, and thus, each particular clinical case should be considered carefully in order to analyze the suitability of the approximation.1, 22, 33
Στο πλαίσιο της εικονοκαθοδηγούμενης βραχυθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, το χρυσό πρότυπο προϋποθέτει τουλάχιστον μία απεικονιστική εξέταση ανά εφαρμογή. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Η άθροιση των συνεισφορών της EBRT και της HDR-BT θα θεωρήσει τις δοσιμετρικές κατανομές ως στατικές στα διάφορα σύνολα εικόνων που πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνήθως μια αξονική τομογραφία, όπου πραγματοποιείται η δοσιμετρία EBRT, και τις απεικονιστικές εξετάσεις (MR ή CT) που πραγματοποιήθηκαν κατά τη φάση της BT. Επομένως, ο υποόγκος με τη μεγαλύτερη ακτινοβολία σε κάθε OR υποτίθεται ότι είναι ο ίδιος σε όλες τις δόσεις HDR-BT.22, 32 Στην πραγματικότητα, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τα OR μετακινούνται και παραμορφώνονται σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό, ανάλογα με το όργανο στο οποίο βρίσκονται. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Επίσης, τα καυτά σημεία στα τοιχώματα των OR μπορεί να είναι συνεχή ή όχι.32, 39 Επιπλέον, ο εφαρμοστής μπορεί να τροποποιήσει τη θέση του από εφαρμογή σε εφαρμογή, αλλάζοντας ουσιαστικά την τοπογραφία του ιστού.1, 21,32 Τέλος, ο όγκος και η διαμόρφωση του όγκου αλλάζουν, γεγονός που επηρεάζει επίσης τη διαμόρφωση του OR.32, 40 Επιπλέον, σε εμφυτεύματα με διάμεσο συστατικό, οι ακτινοβολημένοι όγκοι-στόχοι με χαμηλές δόσεις μπορεί να βρίσκονται σε διαφορετικές θέσεις κατά τη διάρκεια των διαφόρων κλασμάτων BT. Επομένως, το στατικό σενάριο που υπονοείται στην προσέγγιση που γίνεται κατά την προσθήκη EBRT και HDR-BT, δεν θα είναι πάντα το πιο αντιπροσωπευτικό και, ως εκ τούτου, κάθε συγκεκριμένη κλινική περίπτωση πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά προκειμένου να αναλυθεί η καταλληλότητα της προσέγγισης.1, 22, 33

The most suitable and broadly accepted tool to evaluate the dose in the considered volumes and its homogeneity is the DVH, which is usually evaluated in its cumulative form, although its differential form provides relevant information which would be important to take into account also (one example of this is the use of the differential DVH to compute the generalized equivalent uniform dose, gEUD, for OR). ${}^{41}$${}^{41}$^(41){ }^{41} The precision of the histograms depends on the treatment planning system (TPS) and the algorithm used in it, and may influence the results of the analysis. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} Nevertheless, the DVH lacks the information related to the spatial distribution of the dose in a specific volume, which is an intrinsic limitation of the DVH. The fact of adding the dose of EBRT and HDR-BT without taking into account how the spatial distribution of the dose varies in the volumes may over-estimate the EQD2 in the OR, jeopardizing the target coverage during the dose optimization process. 1,39 It is impossible to have a single DVH with totally
Το καταλληλότερο και ευρύτερα αποδεκτό εργαλείο για την αξιολόγηση της δόσης στους εξεταζόμενους όγκους και της ομοιογένειάς της είναι το DVH, το οποίο συνήθως αξιολογείται στη σωρευτική του μορφή, αν και η διαφορική του μορφή παρέχει σχετικές πληροφορίες που θα ήταν σημαντικό να ληφθούν επίσης υπόψη (ένα παράδειγμα αυτού είναι η χρήση του διαφορικού DVH για τον υπολογισμό της γενικευμένης ισοδύναμης ομοιόμορφης δόσης, gEUD, για OR). ${}^{41}$${}^{41}$^(41){ }^{41} Η ακρίβεια των ιστογραμμάτων εξαρτάται από το σύστημα σχεδιασμού της θεραπείας (TPS) και τον αλγόριθμο που χρησιμοποιείται σε αυτό και μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα της ανάλυσης. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} Ωστόσο, το DVH δεν διαθέτει τις πληροφορίες που σχετίζονται με την χωρική κατανομή της δόσης σε έναν συγκεκριμένο όγκο, κάτι που αποτελεί εγγενή περιορισμό του DVH. Το γεγονός της προσθήκης της δόσης EBRT και HDR-BT χωρίς να ληφθεί υπόψη ο τρόπος με τον οποίο ποικίλλει η χωρική κατανομή της δόσης στους όγκους μπορεί να οδηγήσει σε υπερεκτίμηση της EQD2 στην OR, θέτοντας σε κίνδυνο την κάλυψη του στόχου κατά τη διαδικασία βελτιστοποίησης της δόσης. 1,39 Είναι αδύνατο να υπάρχει ένα μόνο DVH με πλήρη
comprehensive information of both contributions. $21,23,29$$21,23,29$21,23,2921,23,29 This is the reason why, ideally, the summation of both radiotherapy phases should take into account the radiation effect at a cellular level. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1}
πληροφορίες για τις δύο θεραπείες. $21,23,29$$21,23,29$21,23,2921,23,29 Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο, ιδανικά, η άθροιση των δύο φάσεων της ακτινοθεραπείας θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την επίδραση της ακτινοβολίας σε κυτταρικό επίπεδο. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1}

The methods based on a voxelized dosimetry do not take into account the changes of the volumes produced throughout the global treatment, thus being insufficient for a precise assessment of the whole treatment effect. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} But up to now, there has been no method to take into account the temporal evolution of the dose distribution throughout the treatment. Therefore, due to the inter-fraction, intra-fraction and inter-application variations, it is not possible to perform a rigid registration of the different image sets.1, 33, 42, 43 It would be necessary to identify each irradiated voxel in each HDR-BT fraction and match it with the correspondent irradiated voxel in each HDR-BT fraction.1, 32 The deformable register is a technique that tries to trace this historical information of the irradiated volumes of interest, mapping the voxels between the different image sets.22, 44 One of the challenges of the deformable register is to tackle the fact of having an applicator in place in one of the image sets to be registered.1, 45 In the case of EBRT treatments, with or without boost, it seems to provide more realistic results when estimating the dose to the OR than a simple parametric summation. ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} Although currently this research field is rather active, this technique has not yet been clinically validated in a reliable way. $1,21,22$$1,21,22$1,21,221,21,22
Οι μέθοδοι που βασίζονται σε δοσομετρία με βόξελ δεν λαμβάνουν υπόψη τις αλλαγές των όγκων που παράγονται κατά τη διάρκεια της συνολικής θεραπείας, και ως εκ τούτου είναι ανεπαρκείς για την ακριβή αξιολόγηση του συνολικού αποτελέσματος της θεραπείας. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπήρχε μέθοδος που να λαμβάνει υπόψη τη χρονική εξέλιξη της κατανομής της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επομένως, λόγω των διακυμάνσεων μεταξύ των κλασμάτων, εντός των κλασμάτων και μεταξύ των εφαρμογών, δεν είναι δυνατή η αυστηρή καταγραφή των διαφορετικών συνόλων εικόνων.1, 33, 42, 43 Θα ήταν απαραίτητο να προσδιοριστεί κάθε ακτινοβολημένο voxel σε κάθε κλάσμα HDR-BT και να αντιστοιχιστεί με το αντίστοιχο ακτινοβολημένο voxel σε κάθε κλάσμα HDR-BT.1, 32 Η παραμορφώσιμη καταγραφή είναι μια τεχνική που προσπαθεί να ανιχνεύσει αυτές τις ιστορικές πληροφορίες των ακτινοβολημένων όγκων που παρουσιάζουν ενδιαφέρον, χαρτογραφώντας τα voxels μεταξύ των διαφορετικών συνόλων εικόνων.22, 44 Μία από τις προκλήσεις του παραμορφώσιμου καταχωρητή είναι η αντιμετώπιση του γεγονότος ότι υπάρχει ένας εφαρμοστής σε ένα από τα σύνολα εικόνων που πρέπει να καταχωρηθούν.1, 45 Στην περίπτωση των θεραπειών EBRT, με ή χωρίς ενίσχυση, φαίνεται να παρέχει πιο ρεαλιστικά αποτελέσματα κατά την εκτίμηση της δόσης στο χειρουργείο σε σύγκριση με μια απλή παραμετρική άθροιση. ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} Αν και επί του παρόντος ο ερευνητικός αυτός τομέας είναι αρκετά ενεργός, η τεχνική αυτή δεν έχει ακόμη επικυρωθεί κλινικά με αξιόπιστο τρόπο. $1,21,22$$1,21,22$1,21,221,21,22

A cervix cancer patient follows a radiotherapy treatment consisting of 25 fractions of EBRT of 1.8Gy each, 5 days a week, to achieve 45Gy. This treatment is combined with 2 HDR-BT applications separated by a week, each composed of two fractions of 7Gy nominal delivered in two consecutive days. In each HDRBT fraction, the volumes of interest receive the doses shown in Table 1, figures which are converted into EQD2 considering $\alpha /\beta =10\mathrm{Gy}$$\alpha /\beta =10\mathrm{Gy}$alpha//beta=10Gy\alpha / \beta=10 \mathrm{~Gy} for the tumor and $\alpha /\beta =3\mathrm{Gy}$$\alpha /\beta =3\mathrm{Gy}$alpha//beta=3Gy\alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy} for the ORs. The total dose delivered by EBRT is also transformed to EQD2 and the result, shown in the last column of Table 1, corresponds to the summation in EQD2 of the 4 HDR-BT fractions and the total dose delivered by EBRT. In this example, only the most common ORs, the bladder, rectum and sigmoid, are included.
Μια ασθενής με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ακολουθεί ακτινοθεραπεία που αποτελείται από 25 δόσεις EBRT των 1,8 Gy η καθεμία, 5 ημέρες την εβδομάδα, για να επιτευχθεί δόση 45 Gy. Η θεραπεία αυτή συνδυάζεται με 2 εφαρμογές HDR-BT με διαφορά μιας εβδομάδας, καθεμία από τις οποίες αποτελείται από δύο δόσεις των 7 Gy ονομαστικής δόσης που χορηγούνται σε δύο συνεχόμενες ημέρες. Σε κάθε δόση HDRBT, οι όγκοι ενδιαφέροντος λαμβάνουν τις δόσεις που φαίνονται στον Πίνακα 1, οι οποίες μετατρέπονται σε EQD2 λαμβάνοντας υπόψη $\alpha /\beta =10\mathrm{Gy}$$\alpha /\beta =10\mathrm{Gy}$alpha//beta=10Gy\alpha / \beta=10 \mathrm{~Gy} για τον όγκο και $\alpha /\beta =3\mathrm{Gy}$$\alpha /\beta =3\mathrm{Gy}$alpha//beta=3Gy\alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy} για τους OR. Η συνολική δόση που χορηγείται με EBRT μετατρέπεται επίσης σε EQD2 και το αποτέλεσμα, που εμφανίζεται στην τελευταία στήλη του Πίνακα 1, αντιστοιχεί στο άθροισμα σε EQD2 των 4 δόσεων HDR-BT και της συνολικής δόσης που χορηγείται με EBRT. Σε αυτό το παράδειγμα, περιλαμβάνονται μόνο οι πιο συνηθισμένες OR, η ουροδόχος κύστη, το ορθό και το σιγμοειδές.

Table 1. Illustrative example of the computation of the total dose delivered (in Gy) by the combination of EBRT and HDR-BT phases for a typical scheme of cervix cancer radiotherapy treatment. It is indicated in
Πίνακας 1. Παραδειγματικός υπολογισμός της συνολικής δόσης που χορηγείται (σε Gy) από τον συνδυασμό των φάσεων EBRT και HDR-BT για ένα τυπικό σχήμα ακτινοθεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Αναφέρεται στο
bold the dosimetric variables and values upon which the recommended dosimetric constraints are referred, that is, $D_{90}$$D_{90}$D_(90)D_{90} for the ${\mathrm{CTV}}_{\text{HR}}$${\mathrm{CTV}}_{\text{HR }}$CTV_("HR ")\mathrm{CTV}_{\text {HR }} and $D_{2\text{cc}}$$D_{2\text{ cc }}$D_(2" cc ")D_{2 \text { cc }} for the ORs.
με έντονα γράμματα τις δοσιμετρικές μεταβλητές και τιμές στις οποίες αναφέρονται οι συνιστώμενοι δοσιμετρικοί περιορισμοί, δηλαδή $D_{90}$$D_{90}$D_(90)D_{90} για το ${\mathrm{CTV}}_{\text{HR}}$${\mathrm{CTV}}_{\text{HR }}$CTV_("HR ")\mathrm{CTV}_{\text {HR }} και $D_{2\text{cc}}$$D_{2\text{ cc }}$D_(2" cc ")D_{2 \text { cc }} για τους OR.

The cellular proliferation of many tumors has an important influence on the result of radiotherapy, ${}^{46}$${}^{46}$^(46){ }^{46} and it also explains the reason why a prolongation of the total treatment time produces a tumor control probability reduction for patients treated exclusively with radiotherapy, or with surgery and
Η κυτταρική πολλαπλασιασμός πολλών όγκων έχει σημαντική επίδραση στο αποτέλεσμα της ακτινοθεραπείας, ${}^{46}$${}^{46}$^(46){ }^{46} και εξηγεί επίσης τον λόγο για τον οποίο η παράταση της συνολικής διάρκειας της θεραπείας οδηγεί σε μείωση της πιθανότητας ελέγχου του όγκου σε ασθενείς που υποβάλλονται αποκλειστικά σε ακτινοθεραπεία ή σε χειρουργική επέμβαση και
chemotherapy followed by radiotherapy. $47,48,49$$47,48,49$47,48,4947,48,49 This is so in the case of the cervix, $9,13,50,51,52,53$$9,13,50,51,52,53$9,13,50,51,52,539,13,50,51,52,53, 54,55 even employing chemotherapy, ${}^{56}$${}^{56}$^(56){ }^{56} which is why it is considered to be category 1 according to The Royal College of Radiologist recommendations. ${}^{57}$${}^{57}$^(57){ }^{57} That is to say, they are patients with a cancer type for which it is evident that the prolongation of treatment does affect the results, having been treated with curative intention, particularly in the case of combined treatments. Therefore, patients receiving EBRT plus BT should not have the overall time of their treatments prolonged.
χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία. $47,48,49$$47,48,49$47,48,4947,48,49 Αυτό ισχύει στην περίπτωση του τραχήλου της μήτρας, $9,13,50,51,52,53$$9,13,50,51,52,53$9,13,50,51,52,539,13,50,51,52,53 , 54,55 ακόμη και με τη χρήση χημειοθεραπείας, ${}^{56}$${}^{56}$^(56){ }^{56} γι' αυτό και θεωρείται κατηγορία 1 σύμφωνα με τις συστάσεις του Royal College of Radiologist. ${}^{57}$${}^{57}$^(57){ }^{57} Δηλαδή, πρόκειται για ασθενείς με έναν τύπο καρκίνου για τον οποίο είναι προφανές ότι η παράταση της θεραπείας επηρεάζει τα αποτελέσματα, έχοντας υποβληθεί σε θεραπεία με θεραπευτική πρόθεση, ιδίως στην περίπτωση συνδυασμένων θεραπειών. Επομένως, οι ασθενείς που λαμβάνουν EBRT και BT δεν πρέπει να παρατείνουν τη συνολική διάρκεια της θεραπείας τους.

In order to include the effect of the proliferation in the LQ isoeffect equation, a term can be added accounting for the increment of the cell number as time passes. If for that purpose, as usual, the exponential growth model is utilized, the LQ survival equation may be written as ${}^{58}$${}^{58}$^(58){ }^{58} :
Προκειμένου να συμπεριληφθεί η επίδραση της πολλαπλασιαστικής δράσης στην εξίσωση ισο-επίδρασης LQ, μπορεί να προστεθεί ένας όρος που να λαμβάνει υπόψη την αύξηση του αριθμού των κυττάρων με την πάροδο του χρόνου. Εάν για το σκοπό αυτό, όπως συνήθως, χρησιμοποιηθεί το μοντέλο εκθετικής ανάπτυξης, η εξίσωση επιβίωσης LQ μπορεί να γραφτεί ως ${}^{58}$${}^{58}$^(58){ }^{58} :
$-\ln S=nd(\alpha +\beta d)-\frac{\ln 2}{T_{\text{eff}}}T$$-\ln S=nd(\alpha +\beta d)-\frac{\ln 2}{T_{\text{eff }}}T$-ln S=nd(alpha+beta d)-(ln 2)/(T_("eff "))T-\ln S=n d(\alpha+\beta d)-\frac{\ln 2}{T_{\text {eff }}} T
where $T$$T$TT is the total time to deliver the treatment and $T_{\text{eff}}$$T_{\text{eff }}$T_("eff ")T_{\text {eff }} the total effective doubling time. Thus, we obtain:
όπου $T$$T$TT είναι ο συνολικός χρόνος για την παροχή της θεραπείας και $T_{\text{eff}}$$T_{\text{eff }}$T_("eff ")T_{\text {eff }} ο συνολικός αποτελεσματικός χρόνος διπλασιασμού. Έτσι, λαμβάνουμε:
$\mathrm{BED}(D,d,T)=D(1+\frac{d}{\alpha /\beta })-\kappa T$$\mathrm{BED}(D,d,T)=D\left(1+\frac{d}{\alpha /\beta }\right)-\kappa T$BED(D,d,T)=D(1+(d)/(alpha//beta))-kappa T\operatorname{BED}(D, d, T)=D\left(1+\frac{d}{\alpha / \beta}\right)-\kappa T
with $\kappa =\ln 2/\left(\alpha T_{\text{eff}}\right).\kappa$$\kappa =\ln 2/\left(\alpha T_{\text{eff }}\right).\kappa$kappa=ln 2//(alphaT_("eff ")).kappa\kappa=\ln 2 /\left(\alpha T_{\text {eff }}\right) . \kappa is known as the time factor and, although it has units of absorbed dose per time, it does not represent the dose needed to compensate for the repopulation effect caused by the addition of treatment days, but the BED required for that compensation. Considering values for the parameter $\alpha$$\alpha$alpha\alpha between 0.2 and $0.4{\mathrm{Gy}}^{-1}$$0.4{\mathrm{Gy}}^{-1}$0.4Gy^(-1)0.4 \mathrm{~Gy}^{-1} and values for $T_{\text{eff}}$$T_{\text{eff }}$T_("eff ")T_{\text {eff }} between 3 and 6 days, ${}^{54}\kappa$${}^{54}\kappa$^(54)kappa{ }^{54} \kappa takes an average value of $0.5\mathrm{Gy}/$$0.5\mathrm{Gy}/$0.5Gy//0.5 \mathrm{~Gy} / day , and for highly proliferative and radio resistant tumors $\kappa$$\kappa$kappa\kappa may be bigger than $1\mathrm{Gy}/$$1\mathrm{Gy}/$1Gy//1 \mathrm{~Gy} / day .
με $\kappa =\ln 2/\left(\alpha T_{\text{eff}}\right).\kappa$$\kappa =\ln 2/\left(\alpha T_{\text{eff }}\right).\kappa$kappa=ln 2//(alphaT_("eff ")).kappa\kappa=\ln 2 /\left(\alpha T_{\text {eff }}\right) . \kappa είναι γνωστός ως παράγοντας χρόνου και, αν και έχει μονάδες απορροφούμενης δόσης ανά χρόνο, δεν αντιπροσωπεύει τη δόση που απαιτείται για την αντιστάθμιση του φαινομένου επαναποίκισης που προκαλείται από την προσθήκη ημερών θεραπείας, αλλά την BED που απαιτείται για την αντιστάθμιση αυτή. Λαμβάνοντας υπόψη τιμές για την παράμετρο $\alpha$$\alpha$alpha\alpha μεταξύ 0,2 και $0.4{\mathrm{Gy}}^{-1}$$0.4{\mathrm{Gy}}^{-1}$0.4Gy^(-1)0.4 \mathrm{~Gy}^{-1} και τιμές για $T_{\text{eff}}$$T_{\text{eff }}$T_("eff ")T_{\text {eff }} μεταξύ 3 και 6 ημερών, ${}^{54}\kappa$${}^{54}\kappa$^(54)kappa{ }^{54} \kappa λαμβάνει μια μέση τιμή $0.5\mathrm{Gy}/$$0.5\mathrm{Gy}/$0.5Gy//0.5 \mathrm{~Gy} / ημέρα, και για όγκους με υψηλή πολλαπλασιαστικότητα και ανθεκτικότητα στην ακτινοβολία $\kappa$$\kappa$kappa\kappa μπορεί να είναι μεγαλύτερη από $1\mathrm{Gy}/$$1\mathrm{Gy}/$1Gy//1 \mathrm{~Gy} / ημέρα.