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REVISTA DE MEDICINA DE NUEVA INGLATERRA

Terapia médica óptima con o sin ICP para la enfermedad coronaria estable

William E. Boden, M.D., Robert A. O'Rourke, M.D., Koon K. Teo, M.B., B.Ch., Ph.D., Pamela M. Hartigan, Ph.D., David J. Maron, M.D., William J. Kostuk, M.D., Merril Knudtson, M.D., Marcin Dada, M.D., Paul Casperson, Ph.D., Crystal L. Harris, Pharm.D., Bernard R. Chaitman, M.D., Leslee Shaw, Ph.D., Gilbert Gosselin, M.D., Dr. Shah Nawaz, M.D., Dr. Lawrence M. Title, M.D., Dr. Gerald Gau, M.D., Dr. Alvin S. Blaustein, M.D., Dr. David C. Booth, M.D., Dr. Eric R. Bates, Dr. John A. Spertus, M.D., M.P.H., Daniel S. Berman, M.D., G.B. John Mancini, M.D., y William S. Weintraub, M.D., para el Grupo de Investigación del Juicio COURAGE*

ABSTRACTO

FONDO

En los pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, no está claro si una estrategia de tratamiento inicial de intervención coronaria percutánea (ICP) con tratamiento farmacológico intensivo e intervención en el estilo de vida (tratamiento médico óptimo) es superior al tratamiento médico óptimo solo para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares.

MÉTODOS

Llevamos a cabo un ensayo aleatorizado con 2287 pacientes que tenían evidencia objetiva de isquemia miocárdica y enfermedad arterial coronaria significativa en 50 centros de EE. UU. y Canadá. Entre 1999 y 2004, asignamos a 1149 pacientes a recibir ICP con tratamiento médico óptimo (grupo ICP) y a 1138 pacientes a recibir tratamiento médico óptimo solo (grupo médico-terapéutico). El resultado primario fue muerte por cualquier causa e infarto de miocardio no mortal durante un período de seguimiento de 2,5 a 7,0 años (mediana, 4,6).

RESULTADOS

Hubo 211 eventos primarios en el grupo de ICP y 202 eventos en el grupo de médicoterapia. Las tasas acumuladas de eventos primarios a 4,6 años se registraron 19.0 % 19.0 % 19.0%19.0 \% en el grupo de ICP y 18.5 % 18.5 % 18.5%18.5 \% en el grupo de terapia médica (cociente de riesgos instantáneos para el grupo de ICP, 1,05 ; 95 % 95 % 95%95 \% [ CI ] , 0.87 [ CI ] , 0.87 [CI],0.87[\mathrm{CI}], 0.87 intervalo de confianza a 1.27 ; P = 0.62 1.27 ; P = 0.62 1.27;P=0.621.27 ; \mathrm{P}=0.62 ). No hubo diferencias significativas entre el grupo de ICP y el grupo de tratamiento médico en el conjunto de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular ( 20.0 % 20.0 % 20.0%20.0 \% vs. 19.5 % 19.5 % 19.5%19.5 \% ; cociente de riesgo, 1,05 ; 95 % CI , 0.87 95 % CI , 0.87 95%CI,0.8795 \% \mathrm{CI}, 0.87 para 1.27 ; P = 0.62 1.27 ; P = 0.62 1.27;P=0.621.27 ; \mathrm{P}=0.62 ); hospitalización por síndrome coronario agudo ( 12.4 % vs 12.4 % vs 12.4%vs12.4 \% \mathrm{vs} . 11.8 % 11.8 % 11.8%11.8 \% ; cociente de peligrosidad, 1.07 ; 95 % CI , 0.84 1.07 ; 95 % CI , 0.84 1.07;95%CI,0.841.07 ; 95 \% \mathrm{CI}, 0.84 a 1.37 ; P = 0.56 1.37 ; P = 0.56 1.37;P=0.561.37 ; \mathrm{P}=0.56 ); o infarto de miocardio ( 13.2 % 13.2 % 13.2%13.2 \% vs. 12.3 % 12.3 % 12.3%12.3 \% ; cociente de riesgo, 1.13 ; 95 % CI , 0.89 1.13 ; 95 % CI , 0.89 1.13;95%CI,0.891.13 ; 95 \% \mathrm{CI}, 0.89 a 1.43 ; P = 0.33 1.43 ; P = 0.33 1.43;P=0.331.43 ; \mathrm{P}=0.33 ).

CONCLUSIONES

Como estrategia de tratamiento inicial en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, la ICP no redujo el riesgo de muerte, infarto de miocardio u otros eventos cardiovasculares importantes cuando se agregó al tratamiento médico óptimo. (ClinicalTrials.gov número, NCT00007657.)
Las afiliaciones de todos los autores se enumeran en el Apéndice. Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Boden en la División de Cardiología, Buffalo General Hospital, 100 High St., Buffalo, NY 14203, o al wboden@kaleidahealth. Org.
*Los miembros del ensayo Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) se enumeran en el Apéndice y en el Apéndice Complementario, disponibles con el texto completo de este artículo en www.nejm.org.
Este artículo (10.1056/NEJMoa070829) fue publicado en www.nejm.org el 26 de marzo de 2007.
N Engl J Med 2007;356:1503-16.
Derechos de autor © 2007 Sociedad Médica de Massachusetts.
Durante los últimos 30 años, el uso de la intervención coronaria percutánea (ICP) se ha vuelto común en la estrategia de manejo inicial para pacientes con enfermedad arterial coronaria estable en América del Norte, a pesar de que las pautas de tratamiento recomiendan un enfoque inicial con terapia médica intensiva, una reducción de los factores de riesgo e intervención en el estilo de vida (conocida como terapia médica óptima). 1 , 2 1 , 2 ^(1,2){ }^{1,2} En 2004, se realizaron más de 1 millón de procedimientos de stent coronario en los Estados Unidos, 3 3 ^(3){ }^{3} y los datos recientes del registro indican que aproximadamente 85 % 85 % 85%85 \% de todos los procedimientos de ICP se realizan de forma electiva en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable. 4 4 ^(4){ }^{4} La ICP reduce la incidencia de muerte e infarto de miocardio en pacientes que presentan síndromes coronarios agudos, 5 − 10 5 − 10 ^(5-10){ }^{5-10} pero no se ha demostrado un beneficio similar en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable. 11 − 15 11 − 15 ^(11-15){ }^{11-15} Este tema se ha estudiado en menos de 3000 pacientes, 16 16 ^(16){ }^{16} muchos de los cuales fueron tratados antes del uso generalizado de los stents intracoronarios y de los estándares actuales de manejo médico. 17 − 28 17 − 28 ^(17-28){ }^{17-28}
Aunque se podría esperar que la ICP exitosa de las estenosis limitantes de flujo reduzca la tasa de muerte, infarto de miocardio y hospitalización por síndromes coronarios agudos, estudios previos solo han demostrado que la ICP disminuye la frecuencia de la angina y mejora el rendimiento del ejercicio a corto plazo. 11 , 12 , 15 11 , 12 , 15 ^(11,12,15){ }^{11,12,15} Por lo tanto, el efecto pronóstico a largo plazo de la ICP sobre los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable sigue siendo incierto. Nuestro estudio, el ensayo Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE), se diseñó para determinar si la ICP junto con un tratamiento médico óptimo reduce el riesgo de muerte e infarto de miocardio no mortal en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, en comparación con el tratamiento médico óptimo solo.

MÉTODOS

DISEÑO DEL ESTUDIO

Los métodos que utilizamos en el ensayo han sido descritos anteriormente. 29 , 30 29 , 30 ^(29,30){ }^{29,30} El patrocinio y la supervisión del ensayo fueron proporcionados por el Programa de Estudios Cooperativos del Departamento de Asuntos de Veteranos. Los Institutos Canadienses de Investigación en Salud proporcionaron fondos adicionales. El apoyo corporativo complementario de varias compañías farmacéuticas incluyó financiamiento y apoyo en especie. Todo
el apoyo de la industria farmacéutica consistió en subvenciones de investigación sin restricciones pagaderas al Departamento de Asuntos de Veteranos.
El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de derechos humanos del centro coordinador y por la junta de revisión institucional local de cada centro participante. Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad supervisó la realización, la seguridad y la eficacia del ensayo. La gestión de los datos y los análisis estadísticos fueron realizados únicamente por el centro coordinador de datos, bajo la supervisión del comité ejecutivo del ensayo, cuyos miembros, después de desenmascararlos, tenían pleno acceso a los datos y garantizaban la exactitud e integridad de los datos y los análisis. Las empresas que proporcionaron apoyo financiero, productos o ambos no tuvieron ningún papel en el diseño, análisis o interpretación del estudio.

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad arterial coronaria estable y aquellos en los que la angina inicial de clase IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS) se estabilizó posteriormente médicamente. Los criterios de ingreso incluyeron estenosis de al menos el 70% en al menos una arteria coronaria epicárdica proximal y evidencia objetiva de isquemia miocárdica (cambios sustanciales en la depresión del segmento ST o inversión de la onda T en el electrocardiograma en reposo o isquemia inducible con ejercicio o estrés vasodilatador farmacológico) o al menos una estenosis coronaria de al 80 % 80 % 80%80 \% menos y la angina clásica sin pruebas provocativas. Los criterios de exclusión incluyeron angina de clase IV persistente del CCS, una prueba de esfuerzo marcadamente positiva (depresión sustancial del segmento ST o respuesta hipotensiva durante la etapa 1 del protocolo de Bruce), insuficiencia cardíaca refractaria o shock cardiogénico, fracción de eyección inferior a 30 % 30 % 30%30 \% , revascularización en los 6 meses previos y anatomía coronaria no apta para ICP. En el Apéndice Complementario se incluye una descripción detallada de los criterios de inclusión y exclusión (disponible con el texto completo de este artículo en www.nejm.org). Los pacientes que eran elegibles para el estudio se sometieron a la aleatorización después de proporcionar su consentimiento informado por escrito.

TRATAMIENTO

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para someterse a ICP y tratamiento médico óptimo (grupo de ICP) o tratamiento médico óptimo solo (grupo de terapia médica). Se utilizó un diseño de bloques permutados para generar
asignaciones aleatorias dentro de cada sitio de estudio junto con un injerto previo de revascularización coronaria (CABG) como variable estratificadora. Todos los pacientes recibieron tratamiento antiplaquetario con aspirina en dosis de 81 a 325 mg por día o 75 mg de clopidogrel por día, si había intolerancia a la aspirina. Los pacientes sometidos a ICP recibieron aspirina y clopidogrel, de acuerdo con las guías de tratamiento aceptadas y los estándares de práctica establecidos. El tratamiento médico antiisquémico en ambos grupos incluyó metoprolol de acción prolongada, amlodipino y mononitrato de isosorbida, solos o en combinación, junto con lisinopril o losartán como prevención secundaria estándar. Todos los pacientes recibieron un tratamiento agresivo para reducir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (simvastatina sola o en combinación con ezetimiba) con un nivel objetivo de 60 a 85 mg por decilitro (1,55 a 2,20 mmol por litro). Una vez alcanzado el objetivo de colesterol LDL, se intentó elevar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) a un nivel superior a 40 mg por decilitro (1,03 mmol por litro) y reducir los triglicéridos a un nivel inferior a 150 mg por decilitro (1,69 mmol por litro) con ejercicio, niacina de liberación prolongada o fibratos, solos o en combinación.
En los pacientes sometidos a ICP, siempre se intentó la revascularización de la lesión diana y se realizó una revascularización completa según fuera clínicamente apropiado. El éxito después de la ICP observado en la angiografía se definió como un flujo coronario normal y menor que 50 % 50 % 50%50 \% la estenosis en el diámetro luminal después de la angioplastia con balón y menor que 20 % 20 % 20%20 \% después del implante de un stent coronario, evaluado por la estimación visual de las angiografías antes y después del procedimiento. El éxito clínico se definió como el éxito angiográfico más la ausencia de infarto de miocardio intrahospitalario, cirugía de revascularización coronaria de urgencia o muerte. Los stents liberadores de fármacos no fueron aprobados para su uso clínico hasta los últimos 6 meses del estudio, por lo que pocos pacientes recibieron estos dispositivos intracoronarios.

RESULTADO CLÍNICO

El resultado clínico fue evaluado por un comité independiente cuyos miembros desconocían las asignaciones de tratamiento. La medida de resultado primaria fue una combinación de muerte por cualquier causa e infarto de miocardio no mortal. Los resultados secundarios incluyeron una combinación de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular y hospitalización por angina inestable con biomarcadores negativos. El an-
El estado gina de los pacientes se evaluó según la clasificación CCS durante cada visita. Se están llevando a cabo análisis adicionales de otros resultados secundarios, como la calidad de vida, el uso de los recursos y la rentabilidad, pero aún no se han completado.
La definición preespecificada de infarto de miocardio (ya sea periprocedimiento o espontáneo) requería una presentación clínica compatible con un síndrome coronario agudo y nuevas ondas Q anormales en dos o más derivaciones electrocardiográficas o resultados positivos en biomarcadores cardíacos. El infarto de miocardio silente, detectado por ondas Q anormales, fue confirmado por un laboratorio central y también se incluyó como resultado del infarto de miocardio.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Proyectamos tasas compuestas de eventos a 3 años de 21,0% en el grupo de tratamiento médico y 16.4 % 16.4 % 16.4%16.4 \% en el grupo de ICP (diferencia relativa, 22 % 22 % 22%22 \% ) durante un período de seguimiento de 2,5 a 7,0 años. También incorporamos supuestos sobre el cruce entre los grupos de estudio y la pérdida durante el seguimiento. 31 31 ^(31){ }^{31} Estimamos que la inscripción de 2270 pacientes proporcionaría un poder de detección de 85 % 85 % 85%85 \% la diferencia anticipada en el resultado primario a nivel 5 % 5 % 5%5 \% de significación bilateral. En el Apéndice Complementario se incluye una descripción detallada del cálculo del tamaño de la muestra.
Las estimaciones de la tasa de eventos acumulados se calcularon mediante el método de Kaplan-Meier, 32 32 ^(32){ }^{32} y la eficacia primaria de la ICP, en comparación con el tratamiento médico óptimo, se evaluó mediante el estadístico de rango logarítmico estratificado. 33 33 ^(33){ }^{33} El efecto del tratamiento, medido por el cociente de riesgos instantáneos y su intervalo de confianza (IC) asociado 95 % 95 % 95%95 \% , se estimó con el uso del modelo de riesgos proporcionales de Cox. 34 34 ^(34){ }^{34} Los datos de los pacientes que se perdieron durante el seguimiento se censuraron en el momento del último contacto. Los análisis se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, y las variables continuas se compararon mediante la prueba t de Student. El análisis ajustado del resultado primario se realizó con el uso de un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con ocho covariables de interés previamente identificadas: edad, sexo, raza, infarto de miocardio previo, extensión o distribución de la enfermedad arterial coronaria angiográfica, fractura de eyección.