This is a bilingual snapshot page saved by the user at 2025-8-3 14:30 for https://app.immersivetranslate.com/pdf-pro/d62f1ce6-82f7-426d-bfdc-1f29254dc58f/, provided with bilingual support by Immersive Translate. Learn how to save?

Toxicity after Cervical Cancer Treatment using Radiotherapy and Chemotherapy
Τοξικότητα μετά από θεραπεία καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία

B. Jones  Μπ. ΤζόουνςAffiliations & Notes ∨ ∨ vvquad\vee \quad Article Info
Συνεργασίες & Σημειώσεις ∨ ∨ vvquad\vee \quad Πληροφορίες άρθρου

Abstract  Περίληψη

The increasing concern at toxicity rates after radiotherapy and concomitant cytotoxic chemotherapy has prompted this viewpoint of basic scientific mechanisms. Toxicity is a function of many controllable treatmentrelated variables: external beam technique; dose and fractionation; brachytherapy volume, dose and dose rate; and chemotherapy sensitisation of normal tissues. To obtain optimal results, detailed attention must be given to all these factors. For chemotherapy-related toxicity, a hypothesis is suggested for testing in clinical trials: the use of chemotherapy immediately before radiotherapy may sensitise normal tissues to a much greater extent than if given a few hours later, when platinum will no longer be in an ionised state, but will be protein bound. It may also be preferable to use the platinum after all radiotherapy exposures each week, in order to prevent compounding of incomplete repair of sublethal DNA damage and reduce its conversion into lethal damage. Because the dose intensity of the platinum schedules is as high as in ovarian cancer, it is assumed that the action on tumour cells is independent cell kill, so that the temporal pattern of administration will not be as important. Further analysis of patients treated at the Clatterbridge and Hammersmith hospitals is suggested, because of the low level of serious morbidity found there using different approaches, including the above chemotherapy scheduling. A better national approach to the treatment and study of cervix cancer is indicated, with quality of life as an important outcome measure, as well as survival.
Η αυξανόμενη ανησυχία για τα ποσοστά τοξικότητας μετά από ακτινοθεραπεία και ταυτόχρονη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία οδήγησε σε αυτή την άποψη σχετικά με τους βασικούς επιστημονικούς μηχανισμούς. Η τοξικότητα είναι συνάρτηση πολλών ελεγχόμενων μεταβλητών που σχετίζονται με τη θεραπεία: τεχνική εξωτερικής ακτινοβολίας, δόση και κλασματοποίηση, όγκος, δόση και ρυθμός δόσης της βραχυθεραπείας και ευαισθητοποίηση των φυσιολογικών ιστών από τη χημειοθεραπεία. Για να επιτευχθούν βέλτιστα αποτελέσματα, πρέπει να Για την τοξικότητα που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία, προτείνεται μια υπόθεση για δοκιμή σε κλινικές δοκιμές: η χρήση χημειοθεραπείας αμέσως πριν από την ακτινοθεραπεία μπορεί να ευαισθητοποιήσει τους φυσιολογικούς ιστούς σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι αν χορηγηθεί λίγες ώρες αργότερα, όταν η πλατίνα δεν θα βρίσκεται πλέον σε ιονισμένη κατάσταση, αλλά θα είναι συνδεδεμένη με πρωτεΐνες. Μπορεί επίσης να είναι προτιμότερο να χρησιμοποιείται η πλατίνα μετά από όλες τις ακτινοθεραπείες κάθε εβδομάδα, προκειμένου να αποφευχθεί η επιδείνωση της ατελούς επιδιόρθωσης της υποθανατηφόρας βλάβης του DNA και να μειωθεί η μετατροπή της σε θανατηφόρα βλάβη. Επειδή η ένταση της δόσης των προγραμμάτων πλατίνας είναι τόσο υψηλή όσο στον καρκίνο των ωοθηκών, θεωρείται ότι η δράση στα καρκινικά κύτταρα είναι ανεξάρτητη από την κυτταρική νέκρωση, οπότε το χρονικό πρότυπο χορήγησης δεν θα είναι τόσο σημαντικό. Προτείνεται περαιτέρω ανάλυση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στα νοσοκομεία Clatterbridge και Hammersmith, λόγω του χαμηλού επιπέδου σοβαρής νοσηρότητας που διαπιστώθηκε εκεί με τη χρήση διαφορετικών προσεγγίσεων, συμπεριλαμβανομένου του παραπάνω χημειοθεραπευτικού προγράμματος. Ενδείκνυται μια καλύτερη εθνική προσέγγιση για τη θεραπεία και τη μελέτη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, με την ποιότητα ζωής ως σημαντικό μέτρο έκβασης, καθώς και την επιβίωση.

Key words  Λέξεις-κλειδιά

Cervix cancer • chemoradiotherapy • chemotherapy • radiotherapy • toxicity
Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας • χημειοακτινοθεραπεία • χημειοθεραπεία • ακτινοθεραπεία • τοξικό

Introduction  Εισαγωγή

This personal view was stimulated by the recent article by Tan and Zahra [1]. They reported a serious level of morbidity after chemoradiotherapy in cervix nancer: the tuariatorate for grade 3 or 4 urinary complications was
Αυτή η προσωπική άποψη προκλήθηκε από το πρόσφατο άρθρο των Tan και Zahra [1]. Αναφέρουν σοβαρό επίπεδο νοσηρότητας μετά από χημειοακτινοθεραπεία σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: το ποσοστό για ουροποιητικές επιπλοκές βαθμού 3 ή 4 ήταν

organs. The overall actuarial risk for grade 3 or 4 long-term morbidity in the study group was 28.2 % 28.2 % 28.2%28.2 \%. It is exemplary to see this so honestly reported and the concerns about chemoradiotherapy toxicity raised within the article must be taken seriously. Cervix cancer treatment toxicity has a long and interesting history. Practitioners in this area need to be fully aware of the historical developments, the overall complexity of the problem, the mistakes made and corrections made in order to understand our present situation. The following is a review of personal experience.
όργανα. Ο συνολικός αναλογιστικός κίνδυνος για μακροχρόνια νοσηρότητα βαθμού 3 ή 4 στην ομάδα της μελέτης ήταν 28.2 % 28.2 % 28.2%28.2 \% . Είναι παραδειγματικό το γεγονός ότι αυτό αναφέρεται με τέτοια ειλικρίνεια και οι ανησυχίες σχετικά με την τοξικότητα της χημειοακτινοθεραπείας που εκφράζονται στο άρθρο πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπόψη. Η τοξικότητα της θεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας έχει μια μακρά και ενδιαφέρουσα ιστορία. Οι επαγγελματίες του τομέα αυτού πρέπει να έχουν πλήρη επίγνωση των ιστορικών εξελίξεων, της συνολικής πολυπλοκότητας του προβλήματος, των λαθών που έχουν γίνει και των διορθώσεων που έχουν γίνει, προκειμένου να κατανοήσουν την παρούσα κατάσταση. Ακολουθεί μια ανασκόπηση της προσωπικής εμπειρίας.
At a well-attended British Institute of Radiology meeting in 2006, it became quite apparent to the present writer that younger specialists seemed to have little knowledge of the considerable increase in toxicity caused by changes in dose rate during the 1980s and all the various measures subsequently taken to overcome this problem. There has generally been an uncritical acceptance of the role of certain components of treatment, such as brachytherapy, and also of the chemotherapy protocols used in influential clinical trials conducted abroad using quite different radiation techniques. Perhaps the best example of this was the adoption of weekly cisplatinum therapy in cervix cancer in 1999, after the publication of clinical results from several American randomised studies, as detailed by Tan and Zahra [1]. Pressure was applied from various sources for the adoption of such protocols, without a complete appreciation of the potential dangers, from specialist surgeons and medical oncologists (who had minimal knowledge of radiation science), despite relatively sparse and possibly incomplete reporting of late tissue effects [2].
Σε μια συνάντηση του Βρετανικού Ινστιτούτου Ακτινολογίας το 2006, στην οποία συμμετείχαν πολλοί, έγινε αρκετά εμφανές στον παρόντα συγγραφέα ότι οι νεότεροι ειδικοί φαινόταν να έχουν ελάχιστη γνώση της σημαντικής αύξησης της τοξικότητας που προκλήθηκε από τις αλλαγές στο ρυθμό δόσης κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1980 και όλων των διαφόρων μέτρων που ελήφθησαν στη συνέχεια για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα. Γενικά, υπήρξε μια άκριτη αποδοχή του ρόλου ορισμένων συστατικών της θεραπείας, όπως η βραχυθεραπεία, αλλά και των πρωτοκόλλων χημειοθεραπείας που χρησιμοποιήθηκαν σε σημαντικές κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν στο εξωτερικό με τη χρήση αρκετά διαφορετικών τεχνικών ακτινοβολίας. Ίσως το καλύτερο παράδειγμα αυτού είναι η υιοθέτηση της εβδομαδιαίας θεραπείας με cisplatinum για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας το 1999, μετά τη δημοσίευση των κλινικών αποτελεσμάτων από διάφορες αμερικανικές τυχαιοποιημένες μελέτες, όπως περιγράφεται λεπτομερώς από τους Tan και Zahra [1]. Πίεση ασκήθηκε από διάφορες πηγές για την υιοθέτηση τέτοιων πρωτοκόλλων, χωρίς πλήρη εκτίμηση των πιθανών κινδύνων, από εξειδικευμένους χειρουργούς και ογκολόγους (οι οποίοι είχαν ελάχιστες γνώσεις ακτινολογίας), παρά τις σχετικά σποραδικές και πιθανώς ελλιπείς αναφορές για όψιμες επιδράσεις στους ιστούς [2].
Many departments in London were relatively well prepared for concomitant use of chemotherapy, as piloted studies had been conducted as part of the London Gynaecology Group, which held regular meetings at The Royal Marsden Hospital under the chairmanship of Dr Peter Blake. There had already been a move away from more intensive platinum schedules using between two and five exposures on some weeks, to a weekly exposure. It was also evident that the external beam fraction size had been carefully reduced to 1.8 Gy in most departments.
Πολλά τμήματα στο Λονδίνο ήταν σχετικά καλά προετοιμασμένα για τη ταυτόχρονη χρήση χημειοθεραπείας, καθώς είχαν διεξαχθεί πιλοτικές μελέτες στο πλαίσιο της Ομάδας Γυναικολογίας του Λονδίνου, η οποία πραγματοποιούσε τακτικές συναντήσεις στο Royal Marsden Hospital υπό την προεδρία του Δρ Peter Blake. Ήδη είχε αρχίσει η απομάκρυνση από τα πιο εντατικά σχήματα με πλατίνη, που προέβλεπαν δύο έως πέντε ακτινοβολίες σε ορισμένες εβδομάδες, προς μια εβδομαδιαία ακτινοβολία. Ήταν επίσης προφανές ότι η δόση της εξωτερικής ακτινοβολίας είχε μειωθεί προσεκτικά σε 1,8 Gy στα περισσότερα τμήματα.
I joined the above group in 1999, having previously practised at the Clatterbridge Hospital. There, we had successfully managed to produce very low serious toxicity scores, while remaining in the highest quartile of cervix cancer control in the UK [3-7]. This was achieved by a combination of approaches, each aimed to reduce toxicity:
Εντάχθηκα στην παραπάνω ομάδα το 1999, έχοντας προηγουμένως ασκήσει το επάγγελμα στο Clatterbridge Hospital. Εκεί, καταφέραμε να επιτύχουμε πολύ χαμηλά ποσοστά σοβαρής τοξικότητας, παραμένοντας παράλληλα στο υψηλότερο τεταρτημόριο του ελέγχου του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στο Ηνωμένο Βασίλειο [3-7]. Αυτό επιτεύχθηκε με ένα συνδυασμό προσεγγίσεων, καθεμία από τις οποίες αποσκοπούσε στη μείωση της τοξικότητας:
  • use of brachytherapy line sources (no ovoids) with optimised loading of radiation sources based on at least six normal tissue dose estimation points (excluding the points A right and left) that ensured a low risk of normal tissue over-dosage;
    χρήση γραμμικών πηγών βραχυθεραπείας (χωρίς ωοειδή) με βελτιστοποιημένη φόρτωση των πηγών ακτινοβολίας με βάση τουλάχιστον έξι σημεία εκτίμησης της δόσης στον φυσιολογικό ιστό (εξαιρουμένων των σημείων Α δεξιά και αριστερά), που εξασφάλιζαν χαμηλό κίνδυνο υπερδοσολογίας στον φυσιολογικό ιστό·
  • the high dose treatment volume was pseudo-elliptical in cross-section and consequently resulted in a much smaller high dose volume than with the ovoid technique;
    ο όγκος της θεραπείας με υψηλή δόση είχε ψευδοελλειπτική διατομή και, κατά συνέπεια, ο όγκος της υψηλής δόσης ήταν πολύ μικρότερος σε σύγκριση με την ωοειδή τεχνική.
  • careful control of the inverse relationship between dose rate and total dose in each patient using a sliding scale system, so that designated biological dose limits were not exceeded; the average dose rate used was around 1 Gy / h 1 Gy / h 1Gy//h1 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} at point A . This was a deliberate reduction from around 1.5 − 1.7 Gy / h 1.5 − 1.7 Gy / h 1.5-1.7Gy//h1.5-1.7 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} used previously and which had resulted in serious annual toxicity scores of between 20 and 30 % 30 % 30%30 \% during the early and mid 1980s at the Clatterbridge Hospital, despite the use of a single line source technique. There was local evidence that reductions in total dose in sequential cohorts of patients had only reduced the morbidity partially;
    προσεκτικός έλεγχος της αντίστροφης σχέσης μεταξύ της δόσης και της συνολικής δόσης σε κάθε ασθενή χρησιμοποιώντας ένα σύστημα κυλιόμενης κλίμακας, έτσι ώστε να μην υπερβαίνονται τα καθορισμένα όρια βιολογικής δόσης. Η μέση δόση που χρησιμοποιήθηκε ήταν περίπου 1 Gy / h 1 Gy / h 1Gy//h1 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} στο σημείο Α. Αυτή ήταν μια σκόπιμη μείωση από περίπου 1.5 − 1.7 Gy / h 1.5 − 1.7 Gy / h 1.5-1.7Gy//h1.5-1.7 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως και η οποία είχε οδηγήσει σε σοβαρές ετήσιες βαθμολογίες τοξικότητας μεταξύ 20 και 30 % 30 % 30%30 \% κατά τις αρχές και τα μέσα της δεκαετίας του 1980 στο νοσοκομείο Clatterbridge, παρά τη χρήση τεχνικής μονής γραμμικής πηγής. Υπήρχαν τοπικά στοιχεία ότι οι μειώσεις της συνολικής δόσης σε διαδοχικές ομάδες ασθενών είχαν μειώσει μόνο εν μέρει τη νοσηρότητα.
  • after further audit, overall time extensions were minimised and considerable efforts were made to deliver brachytherapy and parametrial boosts by external beam without delays, often by incorporating them within the external beam schedule.
    Μετά από περαιτέρω έλεγχο, οι συνολικές παρατάσεις χρόνου ελαχιστοποιήθηκαν και καταβλήθηκαν σημαντικές προσπάθειες για την παροχή βραχυθεραπείας και παραμετρικών ενισχύσεων με εξωτερική ακτινοβολία χωρίς καθυστερήσεις, συχνά ενσωματώνοντάς τις στο πρόγραμμα εξωτερικής ακτινοβολίας.
On moving to the Hammersmith Hospital in 1999, I started to use weekly cisplatinum chemotherapy and the high dose rate (HDR) brachytherapy technique. We had by that time at the Clatterbridge Hospital used HDR only for older patients or those with a poor performgnce status. The Hammersmith Hospital departmental protocols were followed in terms of external beam, which, for me, meant a shift from 2 or 2.25 Gy per fraction to 1.8 Gy. For Download PDF the HDR brachytherapy we adopted the Clatterbridge line source method, with dwell time optimisation based on
Όταν μετακόμισα στο Hammersmith Hospital το 1999, άρχισα να χρησιμοποιώ εβδομαδιαία χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και την τεχνική βραχυθεραπείας υψηλής δόσης (HDR). Μέχρι τότε, στο νοσοκομείο Clatterbridge χρησιμοποιούσαμε την HDR μόνο για ηλικιωμένους ασθενείς ή ασθενείς με κακή λειτουργική κατάσταση. Ακολουθήσαμε τα πρωτόκολλα του τμήματος του νοσοκομείου Hammersmith όσον αφορά την εξωτερική ακτινοθεραπεία, πράγμα που για μένα σήμαινε μετάβαση από 2 ή 2,25 Gy ανά δόση σε 1,8 Gy. Για τη βραχυθεραπεία HDR υιοθετήσαμε τη μέθοδο γραμμικής πηγής του Clatterbridge, με βελτιστοποίηση του χρόνου παραμονής με βάση
careful tumour measurements and normal tissue dose estimation, using the same point A prescription dose ( 7 Gy × 2 × 2 xx2\times 2 ), but with dose reductions dictated by normal tissue dose limits, as used at the Clatterbridge Hospital. Before leaving the Hammersmith Hospital in 2004, an internal audit had revealed similar tumour control rates to the Gynaecological Oncology Group (GOG) trials, but the same low level of toxicity as at the Clatterbridge Hospital. The median follow-up time was only then approaching 3 years, although around half of the serious late toxicity should manifest itself by then [1]. These results were very reassuring and a vindication of the treatment approaches used. However, not only was the brachytherapy technique more forgiving in terms of treatment volume, a change in the policy of chemotherapy administration had been introduced:
προσεκτικές μετρήσεις του όγκου και εκτίμηση της δόσης στον φυσιολογικό ιστό, χρησιμοποιώντας την ίδια δόση συνταγογράφησης (7 Gy × 2 × 2 xx2\times 2 ), αλλά με μειώσεις της δόσης που καθορίζονται από τα όρια δόσης στον φυσιολογικό ιστό, όπως χρησιμοποιούνται στο νοσοκομείο Clatterbridge. Πριν από την αποχώρησή του από το Hammersmith Hospital το 2004, ένας εσωτερικός έλεγχος αποκάλυψε παρόμοια ποσοστά ελέγχου του όγκου με τις δοκιμές της Gynaecological Oncology Group (GOG), αλλά το ίδιο χαμηλό επίπεδο τοξικότητας με το Clatterbridge Hospital. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης πλησίαζε τότε τα 3 χρόνια, αν και περίπου το ήμισυ της σοβαρής όψιμης τοξικότητας θα έπρεπε να είχε εκδηλωθεί μέχρι τότε [1]. Αυτά τα αποτελέσματα ήταν πολύ καθησυχαστικά και δικαίωναν τις θεραπευτικές προσεγγίσεις που είχαν χρησιμοποιηθεί. Ωστόσο, όχι μόνο η τεχνική της βραχυθεραπείας ήταν πιο επιεικής όσον αφορά τον όγκο της θεραπείας, αλλά είχε επίσης εισαχθεί μια αλλαγή στην πολιτική χορήγησης της χημειοθεραπείας:
  • instead of giving chemotherapy before radiotherapy, it was given a few hours later, usually in the afternoon after radiotherapy had been given early in the morning;
    αντί να χορηγείται χημειοθεραπεία πριν από την ακτινοθεραπεία, χορηγούνταν λίγες ώρες αργότερα, συνήθως το απόγευμα, μετά την ακτινοθεραπεία που είχε χορηγηθεί νωρίς το πρωί.
  • a Friday afternoon was used for these treatments (see below).
    Αυτές οι θεραπείες πραγματοποιήθηκαν ένα απόγευμα Παρασκευής (βλ. παρακάτω).
This was based on experience at the Clatterbridge Hospital with small cell cervical cancer patients, where in order to reduce the probability of normal tissue toxicity, radiotherapy was given each morning and chemotherapy only on Friday afternoons. The scientific rationale behind this approach was as follows:
Αυτό βασίστηκε στην εμπειρία του νοσοκομείου Clatterbridge με ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, όπου, προκειμένου να μειωθεί η πιθανότητα τοξικότητας του φυσιολογικού ιστού, η ακτινοθεραπεία χορηγούνταν κάθε πρωί και η χημειοθεραπεία μόνο τις Παρασκευές το απόγευμα. Η επιστημονική λογική πίσω από αυτή την προσέγγιση ήταν η εξής:
  1. Platinum metal exerts its cytotoxic effect in the ionised form when released from its compound structure in vivo. Normal tissue sensitisation would be reduced if radiation exposure occurred at a later time if ionised platinum had become largely bound to plasma and tissue proteins.
    Το μέταλλο πλατίνα ασκεί την κυτταροτοξική του δράση σε ιονισμένη μορφή όταν απελευθερώνεται από τη σύνθετη δομή του in vivo. Η ευαισθητοποίηση των φυσιολογικών ιστών θα μειωνόταν εάν η έκθεση στην ακτινοβολία συνέβαινε σε μεταγενέστερο χρόνο, εφόσον η ιονισμένη πλατίνα είχε δεσμευτεί σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και των ιστών
  2. Platinum probably had an independent cell kill action on cancer cells, as the average weekly dose intensity was considerable and was similar to that used to treat ovarian cancer. Consequently, it should not be necessary to have a high level of ionised platinum at the time of radiotherapy control, as was the case in the American studies, in order to ensure improved tumour control.
    Η πλατίνα είχε πιθανώς ανεξάρτητη δράση καταστροφής των καρκινικών κυττάρων, καθώς η μέση εβδομαδιαία ένταση της δόσης ήταν σημαντική και παρόμοια με εκείνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών. Συνεπώς, δεν θα πρέπει να είναι απαραίτητο να υπάρχει υψηλό επίπεδο ιονισμένης πλατίνας κατά τη στιγμή του ελέγχου της ακτινοθεραπείας, όπως συνέβη στις αμερικανικές μελέτες, προκειμένου να εξασφαλιστεί βελτιωμένος έλεγχος του όγκου.
  3. Modelling studies of incomplete repair of sublethal radiation damage had shown that closely spaced treatments could have deleterious consequences [8].
    Μελέτες μοντελοποίησης της ατελούς αποκατάστασης υποθανατηφόρων βλαβών από ακτινοβολία έδειξαν ότι οι θεραπείες σε σύντομο χρονικό διάστημα μεταξύ τους μπορεί να έχουν επιβλαβείς συνέπειες [8].
  4. Several previous clinical studies of concomitant radiochemotherapy had found enhanced normal tissue effects in cervix cancer patients [9-12]. The French report concluded: ‘The optimisation of radiation therapy should remain a reference to evaluate the outcome and morbidity of the new combined strategies: the addition of chemotherapy will never compensate for less than optimal radiotherapy/brachytherapy planning’.
    Αρκετές προηγούμενες κλινικές μελέτες σχετικά με τη ταυτόχρονη ακτινοχημειοθεραπεία είχαν διαπιστώσει ενισχυμένα αποτελέσματα στους φυσιολογικούς ιστούς σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [9-12]. Η γαλλική έκθεση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «η βελτιστοποίηση της ακτινοθεραπείας πρέπει να παραμείνει σημείο αναφοράς για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων και της νοσηρότητας των νέων συνδυασμένων στρατηγικών: η προσθήκη χημειοθεραπείας δεν θα αντισταθμίσει ποτέ τον μη βέλτιστο σχεδιασμό της ακτινοθεραπείας/βραχυ
To consider matters further it is necessary to explore some of the individual treatment-related factors that contribute to toxicity and overall therapeutic index in the management of cervix cancer. It must be stressed that all of these factors can contribute to the overall biological effect in terms of cancer control and toxicity.
Για να εξεταστούν περαιτέρω τα θέματα, είναι απαραίτητο να διερευνηθούν ορισμένοι από τους μεμονωμένους παράγοντες που σχετίζονται με τη θεραπεία και συμβάλλουν στην τοξικότητα και στον συνολικό θεραπευτικό δείκτη στη διαχείριση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Πρέπει να τονιστεί ότι όλοι αυτοί οι παράγοντες μπορούν να συμβάλουν στο συνολικό βιολογικό αποτέλεσμα όσον αφορά τον έλεγχο του καρκίνου και την τοξικότητα.

The Conduct of Brachytherapy
Η διεξαγωγή της βραχυθεραπείας

Variations in Low Dose Rate Brachytherapy
Παραλλαγές στη βραχυθεραπεία χαμηλής δόσης

This old chestnut receives less attention now than in former times, but it is now generally accepted that in order to obtain the same biological effect, the total dose must be reduced if the dose rate increases within the accepted low dose rate (LDR) range of 0.1 − 10 Gy / h 0.1 − 10 Gy / h 0.1-10Gy//h0.1-10 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h}. After prolonged use of radium and LDR caesium at between 0.3 and 0.8 Gy / h 0.8 Gy / h 0.8Gy//h0.8 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} until 1980, the new problem of enhanced toxicity after use of clinical dose rates in the 1.3-2 Gy/h LDR range using the classical Selectron machine were resolved by reductions in the total dose. In radiobiological terms, these higher dose rates were similar to the use of large fraction sizes in external beam radiotherapy [13]. Although satisfactory results were eventually achieved using these elevated dose rates, there was less reserve in terms of the biological effective dose (BED), as the lower α / β α / β alpha//beta\alpha / \beta value for late effects increased the BED with dose rate more sharply than the tumour control B B BB, which is governed by a higher a / β a / β a//betaa / \beta ratio. Thus, in the UK, broadly satisfactory results were achieved, but Quirthlotde PhFare in terms of BED — the rectal and bladder BED values
Αυτό το παλιό θέμα δεν απασχολεί πλέον τόσο πολύ όσο παλαιότερα, αλλά σήμερα είναι γενικά αποδεκτό ότι, για να επιτευχθεί το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα, η συνολική δόση πρέπει να μειωθεί εάν η δόση αυξάνεται εντός του αποδεκτού εύρους χαμηλής δόσης (LDR) 0.1 − 10 Gy / h 0.1 − 10 Gy / h 0.1-10Gy//h0.1-10 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} . Μετά από παρατεταμένη χρήση ραδίου και καίσιο LDR σε επίπεδα μεταξύ 0,3 και 0.8 Gy / h 0.8 Gy / h 0.8Gy//h0.8 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} έως το 1980, το νέο πρόβλημα της αυξημένης τοξικότητας μετά τη χρήση κλινικών δόσεων στην περιοχή LDR 1,3-2 Gy/h με τη χρήση του κλασικού μηχανήματος Selectron επιλύθηκε με τη μείωση της συνολικής δόσης. Από ραδιοβιολογική άποψη, αυτές οι υψηλότερες δόσεις ήταν παρόμοιες με τη χρήση μεγάλων μεριδίων στην εξωτερική ακτινοθεραπεία [13]. Αν και τελικά επιτεύχθηκαν ικανοποιητικά αποτελέσματα με τη χρήση αυτών των αυξημένων δόσεων, υπήρχε μικρότερη εφεδρεία όσον αφορά τη βιολογική αποτελεσματική δόση (BED), καθώς η χαμηλότερη τιμή α / β α / β alpha//beta\alpha / \beta για τις όψιμες επιδράσεις αύξησε την BED με τη δόση πιο απότομα από ό,τι ο έλεγχος του όγκου B B BB , ο οποίος διέπεται από υψηλότερο λόγο a / β a / β a//betaa / \beta . Έτσι, στο Ηνωμένο Βασίλειο, επιτεύχθηκαν γενικά ικανοποιητικά αποτελέσματα, αλλά Quirthlotde PhFare όσον αφορά τη BED — οι τιμές BED του ορθού και της ουροδόχου κύστης
would have been at tolerance. This probably meant that any additional sensitisation by chemotherapy would have probably sharply increased the toxicity in patients receiving this type of brachytherapy. In contrast, the USA clinical trials had mostly used caesium or radium at very low dose rates between 0.3 and 0.8 Gy / h 0.8 Gy / h 0.8Gy//h0.8 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h}.
θα ήταν στο όριο ανοχής. Αυτό πιθανώς σήμαινε ότι οποιαδήποτε επιπλέον ευαισθητοποίηση από τη χημειοθεραπεία θα είχε πιθανώς αυξήσει απότομα την τοξικότητα σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον τύπο βραχυθεραπείας. Αντίθετα, στις κλινικές δοκιμές στις ΗΠΑ είχε χρησιμοποιηθεί κυρίως καίσιο ή ράδιο σε πολύ χαμηλές δόσεις μεταξύ 0,3 και 0.8 Gy / h 0.8 Gy / h 0.8Gy//h0.8 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} .

High Dose Rate vs Low Dose Rate
Υψηλή δόση έναντι χαμηλής δόσης

Use of HDR brachytherapy slowly increased in use during the 1990s, but had a history that extended to the use of cobalt sources in the 1960s onwards, but at relatively few hospitals. Considerable work had been done to ensure biological equivalence of LDR and HDR brachytherapy, resulting in the much lower prescribed doses used in HDR brachytherapy [13]. The controversial issue of whether HDR and LDR systems were truly equivalent in the clinic was frequently debated in former times. Professor C. A. F. Joslin and coworkers [14] had concluded from his long experience that the two forms of brachytherapy were broadly isoeffective, but that HDR effects were probably greater at short distances from the source train (e.g. at vaginal distances) and possibly less injurious at longer distances, particularly if good physical separation of sources from critical normal tissues was achievable. The reason for this became apparent in a study in Glasgow [15], which perhaps unfortunately concentrated on applicator position shifts more than the general principle itself. Consequently, this work was not appreciated by a wider audience and was not published in a peer-reviewed journal; indeed it was doubted by some eminent radiobiologists who could not have studied the associated mathematics in sufficient detail. It may be useful to re-examine this concept, as there remains an unnecessary scepticism in many UK centres regarding the safety of HDR brachytherapy. Consider the BED formula applied to:
Η χρήση της βραχυθεραπείας HDR αυξήθηκε σταδιακά κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, αλλά η ιστορία της χρονολογείται από τη χρήση πηγών κοβαλτίου από τη δεκαετία του 1960 και μετά, αν και σε σχετικά λίγα νοσοκομεία. Έχουν γίνει σημαντικές προσπάθειες για να εξασφαλιστεί η βιολογική ισοδυναμία της βραχυθεραπείας LDR και HDR, με αποτέλεσμα να μειωθούν σημαντικά οι συνταγογραφούμενες δόσεις που χρησιμοποιούνται στη βραχυθεραπεία HDR [13]. Το αμφιλεγόμενο ζήτημα του κατά πόσον τα συστήματα HDR και LDR ήταν πραγματικά ισοδύναμα στην κλινική πράξη ήταν συχνά αντικείμενο συζήτησης στο παρελθόν. Ο καθηγητής C. A. F. Joslin και οι συνεργάτες του [14] κατέληξαν από τη μακρά εμπειρία τους ότι οι δύο μορφές βραχυθεραπείας ήταν σε γενικές γραμμές ισοδύναμες, αλλά ότι τα αποτελέσματα της HDR ήταν πιθανώς μεγαλύτερα σε μικρές αποστάσεις από την πηγή (π.χ. σε κολπικές αποστάσεις) και πιθανώς λιγότερο επιβλαβή σε μεγαλύτερες αποστάσεις, ιδίως εάν ήταν εφικτός ο καλός φυσικός διαχωρισμός των πηγών από κρίσιμους φυσιολογικούς ιστούς. Ο λόγος για αυτό έγινε εμφανής σε μια μελέτη στη Γλασκόβη [15], η οποία, δυστυχώς, επικεντρώθηκε περισσότερο στις μετατοπίσεις της θέσης του εφαρμοστή παρά στη γενική αρχή. Κατά συνέπεια, η εργασία αυτή δεν εκτιμήθηκε από ένα ευρύτερο κοινό και δεν δημοσιεύθηκε σε επιστημονικό περιοδικό με κριτική επιτροπή. Μάλιστα, αμφισβητήθηκε από ορισμένους διακεκριμένους ραδιοβιολόγους που δεν είχαν μελετήσει επαρκώς τις σχετικές μαθηματικές παραμέτρους. Ίσως θα ήταν χρήσιμο να επανεξεταστεί αυτή η έννοια, καθώς σε πολλά κέντρα του Ηνωμένου Βασιλείου εξακολουθεί να υπάρχει περιττός σκεπτικισμός όσον αφορά την ασφάλεια της βραχυθεραπείας HDR. Ας εξετάσουμε τον τύπο BED που εφαρμόζεται σε:
a) LDR brachytherapy, where
α) βραχυθεραπεία LDR, όπου
BED = r T ( 1 + 2 r μ ( α β ) ) , or BED = D L ( 1 + 2 r μ ( α β ) ) BED = r T 1 + 2 r μ α β ,  or  BED = D L 1 + 2 r μ α β BED=rT(1+(2r)/(mu((alpha )/(beta)))),quad" or "quadBED=D_(L)(1+(2r)/(mu((alpha )/(beta))))\mathrm{BED}=r T\left(1+\frac{2 r}{\mu\left(\frac{\alpha}{\beta}\right)}\right), \quad \text { or } \quad \mathrm{BED}=D_{L}\left(1+\frac{2 r}{\mu\left(\frac{\alpha}{\beta}\right)}\right)
for a low dose treatment given at a rate of r Gy / h r Gy / h r Gy//hr \operatorname{Gy} / \mathrm{h} over a time duration T , μ T , μ T,muT, \mu being the sublethal damage DNA repair rate constant and α / β α / β alpha//beta\alpha / \beta the ratio of the radiosensitivities contained in the linear quadratic model. The product r T r T rTr T is the total dose of brachytherapy, or D L D L D_(L)D_{L}.
για μια θεραπεία χαμηλής δόσης που χορηγείται με ρυθμό r Gy / h r Gy / h r Gy//hr \operatorname{Gy} / \mathrm{h} για χρονικό διάστημα T , μ T , μ T,muT, \mu , όπου T , μ T , μ T,muT, \mu είναι η σταθερά του ρυθμού επιδιόρθωσης του DNA από υποθανατηφόρες βλάβες και α / β α / β alpha//beta\alpha / \beta η αναλογία των ραδιοευαισθησιών που περιέχονται στο γραμμικό τετραγωνικό μοντέλο. Το γινόμενο r T r T rTr T είναι η συνολική δόση της βραχυθεραπείας, ή D L D L D_(L)D_{L} .
b) HDR brachytherapy, where
β) βραχυθεραπεία HDR, όπου
BED = D H ( 1 + d ( α β ) ) , BED = D H 1 + d α β , BED=D_(H)(1+(d)/(((alpha )/(beta)))),\mathrm{BED}=D_{H}\left(1+\frac{d}{\left(\frac{\alpha}{\beta}\right)}\right),
where D H D H D_(H)D_{H} is the total dose and d d dd the dose per fraction.
όπου D H D H D_(H)D_{H} είναι η συνολική δόση και d d dd η δόση ανά κλάσμα.
Both dose rate and dose per fraction will reduce with distance from the radiation sources. For the same effect to be achieved, equation (1) will be equal to equation (2), a condition that will only be possible at a single designated distance (or isodose surface) from the sources. The reader then needs to imagine an isoeffect, say at point A , where the two BEDs are the same, i.e. when equation (1) = equation (2).
Τόσο η δόση ανά χρόνο όσο και η δόση ανά κλάσμα θα μειωθούν με την απόσταση από τις πηγές ακτινοβολίας. Για να επιτευχθεί το ίδιο αποτέλεσμα, η εξίσωση (1) θα είναι ίση με την εξίσωση (2), μια συνθήκη που θα είναι δυνατή μόνο σε μία καθορισμένη απόσταση (ή επιφάνεια ισοδόσης) από τις πηγές. Ο αναγνώστης πρέπει στη συνέχεια να φανταστεί ένα ισοεφέ, για παράδειγμα στο σημείο Α, όπου οι δύο BED είναι ίδιες, δηλαδή όταν η εξίσωση (1) = εξίσωση (2).
For all distances beyond this both D L D L D_(L)D_{L} (or r T r T rTr T ) and r r rr will both reduce within equation (1); so will D H D H D_(H)D_{H} and d d dd for HDR in equation (2). But in equation (1) only r r rr reduces with increased distance, as T T TT remains constant for any one LDR treatment, so that the fall in D L D L D_(L)D_{L} and r T r T rTr T (and consequently in the BED) is less for LDR than the fall in D H D H D_(H)D_{H} and d d dd for HDR. This can be expressed as △ r T < Δ D H △ r T < Δ D H /_\rT < DeltaD_(H)\triangle r T<\Delta D_{H}. Thus, the biological dose will be less for HDR than LDR at distances further away than the prescription point. For distances closer to the sources, the reverse is true and the HDR BED will always exceed the LDR BED.
Για όλες τις αποστάσεις πέραν αυτής, τόσο το D L D L D_(L)D_{L} (ή r T r T rTr T ) όσο και το r r rr θα μειωθούν στην εξίσωση (1), όπως και το D H D H D_(H)D_{H} και το d d dd για το HDR στην εξίσωση (2). Ωστόσο, στην εξίσωση (1) μόνο το r r rr μειώνεται με την αύξηση της απόστασης, καθώς το T T TT παραμένει σταθερό για οποιαδήποτε θεραπεία LDR, έτσι ώστε η πτώση του D L D L D_(L)D_{L} και του r T r T rTr T (και κατά συνέπεια του BED) είναι μικρότερη για το LDR από την πτώση του D H D H D_(H)D_{H} και του d d dd για το HDR. Αυτό μπορεί να εκφραστεί ως △ r T < Δ D H △ r T < Δ D H /_\rT < DeltaD_(H)\triangle r T<\Delta D_{H} . Έτσι, η βιολογική δόση θα είναι μικρότερη για το HDR από ό,τι για το LDR σε αποστάσεις μεγαλύτερες από το σημείο συνταγογράφησης. Για αποστάσεις πιο κοντά στις πηγές, ισχύει το αντίθετο και το HDR BED θα υπερβαίνει πάντα το LDR BED.
These effects are shown graphically in Fig. 1. It is therefore important that in HDR, all critical normal tissues should be beyond the point A range. It should be noted from Fig. 1 that:
Αυτά τα αποτελέσματα φαίνονται γραφικά στο Σχ. 1. Επομένως, είναι σημαντικό στο HDR όλοι οι κρίσιμοι φυσιολογικοί ιστοί να βρίσκονται πέρα από το εύρος του σημείου Α. Από το Σχ. 1 πρέπει να σημειωθεί ότι:
  • a fairly standard brachytherapy boost of 22.5 Gy in 15 h is equivalent to a single fraction of 11.6 Gy by HDR (such a dose is seldom given by HDR) and it follows that this dose - if given in two or more fractions - will produce a lower BED in normal tissues. Because the total dose is less, the HDR tumour BED will be lower, so the dose must be increased and also the treatment delivered in close temporal proximity to the external beam (if not within the same overall treatment time) in order to maintain a high cell kill.
    μια αρκετά τυπική ενίσχυση βραχυθεραπείας 22,5 Gy σε 15 ώρες ισοδυναμεί με μία μόνο δόση 11,6 Gy με HDR (μια τέτοια δόση σπάνια χορηγείται με HDR) και συνάγεται ότι αυτή η δόση - εάν χορηγηθεί σε δύο ή περισσότερες δόσεις - θα παράγει χαμηλότερο BED σε φυσιολογικούς ιστούς. Επειδή η συνολική δόση είναι μικρότερη, η BED του όγκου με HDR θα είναι χαμηλότερη, οπότε η δόση πρέπει να αυξηθεί και η θεραπεία να χορηγηθεί σε στενή χρονική εγγύτητα με την εξωτερική ακτινοβολία (εάν δεν είναι εντός του ίδιου συνολικού χρόνου θεραπείας) προκειμένου να διατηρηθεί υψηλός ο αριθμός των νεκρών κυττάρων.
  • For the LDR, the BEDs are high and in order to avoid serious late morbidity it would be essential to obtain further dose sparing of normal tissues if they have already been exposed to external beam doses of 45-50 Gy.
    Για την LDR, οι BED είναι υψηλές και, προκειμένου να αποφευχθεί σοβαρή όψιμη νοσηρότητα, θα ήταν απαραίτητο να επιτευχθεί περαιτέρω μείωση της δόσης στους φυσιολογικούς ιστούς, εάν έχουν ήδη εκτεθεί σε δόσεις εξωτερικής ακτινοβολίας 45-50 Gy.
Fig. 1 Plot of biological effective dose with distance from a long line source with dose and dose rate falling as a reciprocal of distance. Low dose rate [LDR; 22.5 Gy in 15 h (dose rate 1.5 Gy/h)] and high dose rate (HDR; 11.6 Gy × 11.6 Gy × 11.6Gyxx11.6 \mathrm{~Gy} \times one fraction) are isoeffective at a distance of 2 cm (obtained by making equations (1) and (2) equal). Assumptions made: α / β = 3 α / β = 3 alpha//beta=3\alpha / \beta=3 Gy and μ = 0.67 / h μ = 0.67 / h mu=0.67//h\mu=0.67 / \mathrm{h}.
Σχ. 1 Διάγραμμα της βιολογικής αποτελεσματικής δόσης σε απόσταση από μια μακρά γραμμική πηγή, με τη δόση και το ρυθμό δόσης να μειώνονται αντιστρόφως ανάλογα με την απόσταση. Ο χαμηλός ρυθμός δόσης [LDR; 22,5 Gy σε 15 ώρες (ρυθμός δόσης 1,5 Gy/h)] και ο υψηλός ρυθμός δόσης (HDR; 11.6 Gy × 11.6 Gy × 11.6Gyxx11.6 \mathrm{~Gy} \times ένα κλάσμα) είναι ισοαποτελεσματικές σε απόσταση 2 cm (που προκύπτει από την εξίσωση των εξισώσεων (1) και (2)). Υποθέσεις: α / β = 3 α / β = 3 alpha//beta=3\alpha / \beta=3 Gy και μ = 0.67 / h μ = 0.67 / h mu=0.67//h\mu=0.67 / \mathrm{h} .

Incomplete Repair  Ατελής επισκευή

During the 1990s, it became apparent in pilot studies of accelerated radiotherapy that normal tissue tolerances were reduced by closely spaced treatments, especially for intervals of 4 − 6 h 4 − 6 h 4-6h4-6 \mathrm{~h}, despite a reduction in the fractional dose. The existing bioeffect models were required to be modified and extended to include fast and slow components of DNA repair, which also predicted that a time interval as long as a weekend break from radiotherapy would be required for the ‘wash out’ of incomplete repair in at least some normal tissues [8]. Such considerations were applied to recommendations for unintended treatment interruptions if multiple fractions per day were to be used as a compensatory measure, so that the days at the end of the week became preferred for such corrective action at the Hammersmith Hospital [16].
Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, σε πιλοτικές μελέτες επιταχυνόμενης ακτινοθεραπείας, κατέστη σαφές ότι η ανοχή των φυσιολογικών ιστών μειωνόταν λόγω των στενά διαχωρισμένων θεραπειών, ιδίως για διαστήματα 4 − 6 h 4 − 6 h 4-6h4-6 \mathrm{~h} , παρά τη μείωση της κλασματικής δόσης. Τα υπάρχοντα μοντέλα βιολογικών επιδράσεων έπρεπε να τροποποιηθούν και να επεκταθούν ώστε να περιλαμβάνουν ταχείς και βραδέστερες συνιστώσες της επιδιόρθωσης του DNA, οι οποίες προέβλεπαν επίσης ότι θα απαιτούνταν ένα χρονικό διάστημα τουλάχιστον ενός Σαββατοκύριακου διακοπής της ακτινοθεραπείας για την «εξάλειψη» της ατελούς επιδιόρθωσης σε τουλάχιστον ορισμένους φυσιολογικούς ιστούς [8]. Τέτοιες εκτιμήσεις εφαρμόστηκαν στις συστάσεις για ακούσιες διακοπές της θεραπείας, εάν επρόκειτο να χρησιμοποιηθούν πολλαπλές δόσεις ανά ημέρα ως αντισταθμιστικό μέτρο, έτσι ώστε οι ημέρες στο τέλος της εβδομάδας να προτιμηθούν για τέτοιες διορθωτικές ενέργειες στο Hammersmith Hospital [16].
The experience of caring for brain glioma patients at the Clatterbridge Hospital had also led to the evolution of integrated chemotherapy, where Lomustine and sometimes procarbazine were used during two weekends of a 56 week course of external radiotherapy without any apparent enhancement in toxicity. The aim was to kill more glioma cells within the time frame of the radiotherapy while not sensitising neural tissues due to simultaneous exposure to cytotoxic drugs and radiotherapy. Such practice has nowadays been overcome by the use of concomitant temozolamide.
Η εμπειρία από τη φροντίδα ασθενών με γλοιώματα εγκεφάλου στο νοσοκομείο Clatterbridge οδήγησε επίσης στην εξέλιξη της ολοκληρωμένης χημειοθεραπείας, όπου η λομουστίνη και, σε ορισμένες περιπτώσεις, η προκαρβαζίνη χορηγούνταν κατά τη διάρκεια δύο Σαββατοκύριακων μιας θεραπείας εξωτερικής ακτινοθεραπείας διάρκειας 56 εβδομάδων, χωρίς εμφανή αύξηση της τοξικότητας. Ο στόχος ήταν να εξοντωθούν περισσότερα κύτταρα γλοιώματος εντός του χρονικού πλαισίου της ακτινοθεραπείας, χωρίς να ευαισθητοποιηθούν οι νευρικοί ιστοί λόγω της ταυτόχρονης έκθεσης σε κυτταροτοξικά φάρμακα και ακτινοθεραπεία. Η πρακτική αυτή έχει πλέον ξεπεραστεί με τη χρήση της τεμοζολαμίδης.
Consequently, it was considered to be safer in principle to administer chemotherapy on Friday afternoons after radiotherapy had been completed and also to give any time corrective treatments on Thursdays or Fridays. Such practice is, of course, more inconvenient for some patients who face a long journey, but was explained as being probably in their best interests because of a reduced theoretical risk of toxicity.
Κατά συνέπεια, θεωρήθηκε ασφαλέστερο, κατ' αρχήν, να χορηγείται η χημειοθεραπεία την Παρασκευή το απόγευμα, μετά την ολοκλήρωση της ακτινοθεραπείας, και να χορηγούνται τυχόν διορθωτικές θεραπείες την Πέμπτη ή την Παρασκευή. Η πρακτική αυτή είναι, φυσικά, πιο άβολη για ορισμένους ασθενείς που πρέπει να διανύουν μεγάλες αποστάσεις, αλλά εξηγήθηκε ότι είναι πιθανώς προς το συμφέρον τους, λόγω του μειωμένου θεωρητικού κινδύνου τοξικότητας.

Consequential Normal Tissue Reactions
Συνεπακόλουθες φυσιολογικές αντιδράσεις των ιστών

Much had been achieved in the UK during the 1990 s to ensure that treatment times were not over-protracted, particularly as the retrospective evidence base showed a consistent 1% reduction in local cervix cancer control for each day of treatment extension [16]. It had been suspected in head and neck radiotherapy practice that delivery of too high a dose of radiation in a short time may lead to enhanced late effects due to extreme cell depletion independently of the radiation repair issues: this led to the concept of consequential late tissue reactions. Because of this problem, Fowler et al.[17] published guidelines for biological dose intensity in head and neck cancer. It is almost inconceivable that the same general principle does not apply for wide-field pelvic cancer therapy. Many British departments endeavoured to keep overall treatment time as short as possible. American departments were not so concerned as they used much higher total doses (as a consequence of their very LDR brachytherapy); they also allowed long gaps between external beam and brachytherapy so that their overall times were protracted to 60-70 days in many instances. This would of course allow recovery of normal tissues with rapid turnover times, such as gastrointestinal epithelial tissues and probably also the bladder epithelium. On this basis, it is logical to assume that the addition of chemotherapy may be less likely to cause enhanced normal tissue damage if given within an overall treatment time that is very long. It had even been suggested that the function of chemotherapy was to inhibit excess repopulation (by killing an equivalent number of tumour cells) during the extended treatment time and modelling studies showed this to be a feasible mechanism: shorter UK schedules were broadly similar to longer USA schedules [17].
Στο Ηνωμένο Βασίλειο, κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, είχαν επιτευχθεί σημαντικά αποτελέσματα ώστε να μην παρατείνεται υπερβολικά η διάρκεια της θεραπείας, ιδίως καθώς τα αναδρομικά στοιχεία έδειχναν σταθερή μείωση κατά 1% στον έλεγχο του τοπικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας για κάθε ημέρα παράτασης της θεραπείας [16]. Στην πρακτική της ακτινοθεραπείας του κεφαλιού και του τραχήλου υπήρχε η υποψία ότι η χορήγηση υπερβολικά υψηλής δόσης ακτινοβολίας σε σύντομο χρονικό διάστημα μπορεί να οδηγήσει σε εντονότερες όψιμες επιδράσεις λόγω της ακραίας εξάντλησης των κυττάρων, ανεξάρτητα από τα ζητήματα αποκατάστασης της ακτινοβολίας: αυτό οδήγησε στην έννοια των επακόλουθων όψιμων ιστικών αντιδράσεων. Λόγω αυτού του προβλήματος, οι Fowler et al. [17] δημοσίευσαν κατευθυντήριες γραμμές για τη βιολογική ένταση της δόσης στον Είναι σχεδόν αδιανόητο ότι η ίδια γενική αρχή δεν ισχύει για τη θεραπεία του καρκίνου της πυέλου ευρείας περιοχής. Πολλά βρετανικά τμήματα προσπάθησαν να διατηρήσουν τη συνολική διάρκεια της θεραπείας όσο το δυνατόν συντομότερη. Τα αμερικανικά τμήματα δεν ήταν τόσο ανήσυχα, καθώς χρησιμοποιούσαν πολύ υψηλότερες συνολικές δόσεις (ως συνέπεια της πολύ χαμηλής δόσης βραχυθεραπείας που χρησιμοποιούσαν) επιπλέον, επέτρεπαν μεγάλα διαστήματα μεταξύ της εξωτερικής ακτινοθεραπείας και της βραχυθεραπείας, με αποτέλεσμα ο συνολικός χρόνος θεραπείας να παρατείνεται σε 60-70 ημέρες σε πολλές περιπτώσεις. Αυτό φυσικά θα επέτρεπε την ανάρρωση των φυσιολογικών ιστών με γρήγορους χρόνους ανανέωσης, όπως οι γαστρεντερικοί επιθηλιακοί ιστοί και πιθανώς επίσης το επιθήλιο της ουροδόχου κύστης. Με βάση τα παραπάνω, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η προσθήκη χημειοθεραπείας είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει αυξημένη βλάβη στους φυσιολογικούς ιστούς, εάν χορηγηθεί εντός ενός πολύ μεγάλου συνολικού χρόνου θεραπείας. Είχε ακόμη προταθεί ότι η λειτουργία της χημειοθεραπείας ήταν η αναστολή της υπερβολικής ανανέωσης του πληθυσμού (μέσω της εξόντωσης ισοδύναμου αριθμού καρκινικών κυττάρων) κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης θεραπείας, ενώ μελέτες μοντελοποίησης έδειξαν ότι αυτός ήταν ένας εφικτός μηχανισμός: τα συντομότερα θεραπευτικά σχήματα του Ηνωμένου Βασιλείου ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοια με τα μακρ
It is also interesting to note that there was scepticism in the USA at that time about the HDR brachytherapy component given by two large fractions of 6-7 Gy in the UK, particularly as there were no publications to support this practice. In the USA, five-fraction HDR schedules to total doses of 20-25 Gy were used (despite a lack of very long-term toxicity analysis). Some of their techniques also involved partial shielding of central pelvic tissues during external beam radiotherapy, which was used less frequently in the UK during the 1990s because of the associated uncertain dosimetry. Because of such differences, it was not felt appropriate by the USA GOG to include the UK in new GOG clinical trials.
Είναι επίσης ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι εκείνη την εποχή στις ΗΠΑ υπήρχε σκεπτικισμός σχετικά με τη βραχυθεραπεία HDR που χορηγούνταν σε δύο μεγάλες δόσεις των 6-7 Gy στο Ηνωμένο Βασίλειο, ιδίως επειδή δεν υπήρχαν δημοσιεύσεις που να υποστηρίζουν αυτή την πρακτική. Στις ΗΠΑ, χρησιμοποιήθηκαν προγράμματα HDR πέντε δόσεων με συνολική δόση 20-25 Gy (παρά την έλλειψη ανάλυσης μακροχρόνιας τοξικότητας). Ορισμένες από τις τεχνικές τους περιελάμβαναν επίσης μερική θωράκιση των κεντρικών ιστών της πυέλου κατά τη διάρκεια της εξωτερικής ακτινοθεραπείας, η οποία χρησιμοποιούνταν λιγότερο συχνά στο Ηνωμένο Βασίλειο κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990 λόγω της αβεβαιότητας που σχετιζόταν με τη δοσιμετρία. Λόγω αυτών των διαφορών, η GOG των ΗΠΑ δεν έκρινε σκόπιμο να συμπεριλάβει το Ηνωμένο Βασίλειο στις νέες κλινικές δοκιμές της GOG.

Sensitisation and Sequencing
Ευαισθητοποίηση και αλληλουχία

The word ‘sensitisation’ needs very careful definition in radiotherapy. A sensitising drug should, when used on its own, produce no biological effect, but when radiation is added simultaneously or near simultaneously with the drug, then the biological effect of the radiation is enhanced. Because the cisplatinum dose intensity is high, the drug cannot be regarded as only a tumour sensitiser: independent cell kill offers a far more likely explanation for any increase in tumour control. Regarding the normal tissues, platinum-containing drugs have their own spectrum of side-effects: for cisplatinum these include emesis, renal and neurotoxicity. However, major consequences in the lower gastrointestinal tract, e.g. rectal stricture or severe ulceration, do not follow the use of these drugs when given without radiation to these anatomical structures. The latter complication could, of course, be precipitated by local infection as a consequence of chemotherapy-induced leucopenia together with radiation cell depletion, so interactive effective possible. In the urothelium, platinum may also be sensitising, as its elimination from the body is maindywhydrainempty excretion.
Ο όρος «ευαισθητοποίηση» απαιτεί πολύ προσεκτικό ορισμό στην ακτινοθεραπεία. Ένα ευαισθητοποιητικό φάρμακο, όταν χρησιμοποιείται μόνο του, δεν πρέπει να προκαλεί βιολογική επίδραση, αλλά όταν η ακτινοβολία προστίθεται ταυτόχρονα ή σχεδόν ταυτόχρονα με το φάρμακο, τότε η βιολογική επίδραση της ακτινοβολίας ενισχύεται. Επειδή η ένταση της δόσης της σισπλατίνης είναι υψηλή, το φάρμακο δεν μπορεί να θεωρηθεί μόνο ως ευαισθητοποιητής όγκων: η ανεξάρτητη κυτταρική καταστροφή προσφέρει μια πολύ πιο πιθανή εξήγηση για οποιαδήποτε αύξηση στον έλεγχο του όγκου. Όσον αφορά τους φυσιολογικούς ιστούς, τα φάρμακα που περιέχουν πλατίνη έχουν το δικό τους φάσμα παρενεργειών: για την σισπλατίνη, αυτές περιλαμβάνουν έμετο, νεφρική και νευροτοξικότητα. Ωστόσο, δεν παρατηρούνται σημαντικές επιπτώσεις στον κατώτερο γαστρεντερικό σωλήνα, π.χ. στένωση του ορθού ή σοβαρή έλκωση, μετά τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων χωρίς ακτινοβολία σε αυτές τις ανατομικές δομές. Η τελευταία επιπλοκή θα μπορούσε, φυσικά, να επιταχυνθεί από τοπική λοίμωξη ως συνέπεια της λευκοπενίας που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με την κυτταρική εξάντληση από την ακτινοβολία, οπότε είναι πιθανή μια αλληλεπίδραση. Στο ουροθήλιο, η πλατίνα μπορεί επίσης να είναι ευαισθητοποιητική, καθώς η αποβολή της από τον οργανισμό γίνεται κυρίως μέσω της ούρησης.
The contribution of cisplatinum to tumour control is well recognised and has been estimated to be a contribution equivalent to a BED 10 BED 10 BED_(10)\mathrm{BED}_{10} of between 10 and 15 Gy [18]. This dose is much less than the BED delivered by radiotherapy (around 80 − 90 Gy 10 80 − 90 Gy 10 80-90Gy_(10)80-90 \mathrm{~Gy}_{10} ) and consequently the present author prefers the term radiochemotherapy rather than chemoradiotherapy, a term very much preferred by other disciplines. In the absence of good-quality data on enhanced toxicity in clinical studies, it was impossible to estimate the sensitisation effect on normal tissues. However, Tan and Zahra [1] describe an increment of around 13 % 13 % 13%13 \% above the results reported from the Clatterbridge Hospital, although there were differences in the conduct of brachytherapy between the two centres. For such an increase, we can assume an equivalent BED of up to 13 Gy 3 13 Gy 3 13Gy_(3)13 \mathrm{~Gy}_{3}, as studies have shown that the percentage of serious complications tends to rise by around 1 % 1 % 1%1 \% for each unit rise in BED beyond a threshold BED value [ 19,20 ]. The true figure could be lower than this because of differences in radiotherapy technique (brachytherapy volume, dose rate etc).
Η συμβολή της σισπλατίνης στον έλεγχο του όγκου είναι ευρέως αναγνωρισμένη και έχει εκτιμηθεί ότι είναι ισοδύναμη με BED 10 BED 10 BED_(10)\mathrm{BED}_{10} μεταξύ 10 και 15 Gy [18]. Η δόση αυτή είναι πολύ μικρότερη από τη BED που χορηγείται με ακτινοθεραπεία (περίπου 80 − 90 Gy 10 80 − 90 Gy 10 80-90Gy_(10)80-90 \mathrm{~Gy}_{10} ) και, κατά συνέπεια, ο συγγραφέας προτιμά τον όρο «ραδιοχημειοθεραπεία» αντί του όρου «χημειοακτινοθεραπεία», ο οποίος προτιμάται από άλλες ειδικότητες. Ελλείψει ποιοτικών δεδομένων σχετικά με την αυξημένη τοξικότητα σε κλινικές μελέτες, ήταν αδύνατο να εκτιμηθεί η ευαισθητοποιητική επίδραση στους φυσιολογικούς ιστούς. Ωστόσο, οι Tan και Zahra [1] περιγράφουν μια αύξηση περίπου 13 % 13 % 13%13 \% πάνω από τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από το Clatterbridge Hospital, αν και υπήρχαν διαφορές στη διεξαγωγή της βραχυθεραπείας μεταξύ των δύο κέντρων. Για μια τέτοια αύξηση, μπορούμε να υποθέσουμε μια ισοδύναμη BED έως 13 Gy 3 13 Gy 3 13Gy_(3)13 \mathrm{~Gy}_{3} , καθώς μελέτες έχουν δείξει ότι το ποσοστό των σοβαρών επιπλοκών τείνει να αυξάνεται κατά περίπου 1 % 1 % 1%1 \% για κάθε μονάδα αύξησης της BED πέραν μιας οριακής τιμής BED [ 19,20 ]. Ο πραγματικός αριθμός μπορεί να είναι χαμηλότερος λόγω διαφορών στην τεχνική ακτινοθεραπείας (όγκος βραχυθεραπείας, ρυθμός δόσης κ.λπ.).
In contrast, milder chemotherapy, such as the CMF (cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluoro-uracil) regimen in breast cancer, seems to sensitise normal tissue by a much smaller amount [20], and even this might be reduced by separation of the chemotherapy from the radiotherapy.
Αντίθετα, η πιο ήπια χημειοθεραπεία, όπως η αγωγή CMF (κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη και 5-φθοροουρακίλη) για τον καρκίνο του μαστού, φαίνεται να ευαισθητοποιεί τον φυσιολογικό ιστό σε πολύ μικρότερο βαθμό [20], και ακόμη και αυτό μπορεί να μειωθεί με τον διαχωρισμό της χημειοθεραπείας από την ακτινοθεραπεία.

Specific Issues Relating to Cisplatinum
Ειδικά ζητήματα σχετικά με την σισπλατίνη

The presence of ionised platinum is known to interfere with the repair of sublethal damage caused by radiation. It is therefore essential to ensure the least amount of available platinum in normal tissues at the time of irradiation. Platinum ions are released from the carrier molecule in vivo and become quickly absorbed to protein, so that by 4 h 90 % 4 h 90 % 4h90%4 \mathrm{~h} 90 \% is protein bound, but the terminal half-life of platinum is around 55 h .
Η παρουσία ιονισμένου πλατίου είναι γνωστό ότι παρεμποδίζει την επιδιόρθωση των υποθανατηφόρων βλαβών που προκαλούνται από την ακτινοβολία. Επομένως, είναι απαραίτητο να εξασφαλιστεί η ελάχιστη δυνατή ποσότητα πλατίου στους φυσιολογικούς ιστούς κατά τη στιγμή της ακτινοβολίας. Τα ιόντα πλατίου απελευθερώνονται από το μόριο φορέα in vivo και απορροφώνται γρήγορα από τις πρωτεΐνες, έτσι ώστε σε 4 h 90 % 4 h 90 % 4h90%4 \mathrm{~h} 90 \% δεσμεύεται στις πρωτεΐνες, αλλά ο τελικός χρόνος ημιζωής του πλατίου είναι περίπου 55 ώρες .
The platinum DNA cross-strands will interfere with the simplest repair processes, such as single-strand breaks and base pair changes. These processes are usually fast, with a half-time of 15 − 30 min 15 − 30 min 15-30min15-30 \mathrm{~min}, so that by 3 − 4 h 3 − 4 h 3-4h3-4 \mathrm{~h} the process is complete. It would seem logical to have a minimum ionised platinum level in normal tissues exposed to the full dose of radiotherapy. Further radiation exposures during the week - for chemotherapy given in the earlier weekdays - might then confer additional killing due to incomplete repair. The advantage of giving chemotherapy on Friday afternoon would be that there would be a reasonable wash out of platinum before the next radiotherapy exposure on Monday.
Τα διασταυρωμένα νήματα DNA πλατίνας θα παρεμποδίσουν τις απλούστερες διαδικασίες επιδιόρθωσης, όπως τα σπασίματα μονών νημάτων και οι αλλαγές ζευγών βάσεων. Αυτές οι διαδικασίες είναι συνήθως γρήγορες, με χρόνο ημίσειας διάρκειας 15 − 30 min 15 − 30 min 15-30min15-30 \mathrm{~min} , έτσι ώστε σε 3 − 4 h 3 − 4 h 3-4h3-4 \mathrm{~h} η διαδικασία να έχει ολοκληρωθεί. Φαίνεται λογικό να υπάρχει ένα ελάχιστο επίπεδο ιονισμένης πλατίνας σε φυσιολογικούς ιστούς που εκτίθενται σε πλήρη δόση ακτινοθεραπείας. Περαιτέρω έκθεση σε ακτινοβολία κατά τη διάρκεια της εβδομάδας - για χημειοθεραπεία που χορηγείται τις προηγούμενες ημέρες της εβδομάδας - μπορεί στη συνέχεια να προκαλέσει επιπλέον θανάτωση λόγω ατελούς επιδιόρθωσης. Το πλεονέκτημα της χορήγησης χημειοθεραπείας την Παρασκευή το απόγευμα θα ήταν ότι θα υπήρχε μια λογική απομάκρυνση της πλατίνας πριν από την επόμενη έκθεση σε ακτι
Further work is necessary to investigate the temporal relationships of platinum administration on radiation repair kinetics and the relationship of drug sequencing in a modern laboratory setting.
Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη διερεύνηση των χρονικών σχέσεων μεταξύ της χορήγησης πλατίνας και της κινητικής της επιδιόρθωσης της ακτινοβολίας, καθώς και της σχέσης της αλληλουχίας των φαρμάκων σε ένα σύγχρονο

Cancer Shrinkage Effects
Επιδράσεις συρρίκνωσης του καρκίνου

It is suspected by the present writer that the addition of chemotherapy produces more efficient tumour regression, although it is difficult to measure this precisely without regular scanning and detailed individual patient studies. From personal practical experience, there seems to be better prospects to perform a brachytherapy procedure after external radiochemotherapy than after radiotherapy alone. Such an impression could, of course, be due to other factors, such as:
Ο συγγραφέας του παρόντος άρθρου υποψιάζεται ότι η προσθήκη χημειοθεραπείας οδηγεί σε πιο αποτελεσματική υποχώρηση του όγκου, αν και είναι δύσκολο να μετρηθεί με ακρίβεια χωρίς τακτικές εξετάσεις και λεπτομερείς μελέτες σε μεμονωμένους ασθενείς. Από την προσωπική πρακτική εμπειρία, φαίνεται να υπάρχουν καλύτερες προοπτικές για τη διεξαγωγή βραχυθεραπείας μετά από εξωτερική ακτινοχημειοθεραπεία παρά μετά από ακτινοθεραπεία μόνη της. Αυτή η εντύπωση μπορεί, φυσικά, να οφείλεται σε άλλους παράγοντες, όπως:
  1. the use of smaller external beam fractions increases overall time, which allows more time for adequate regression to occur;
    η χρήση μικρότερων δόσεων εξωτερικής ακτινοβολίας αυξάνει τον συνολικό χρόνο, γεγονός που επιτρέπει περισσότερο χρόνο για την επαρκή υποχώρηση της νόσου.
  2. the use of micro-selectron uterine afterloading catheters, which are easier to insert than the larger catheters used for all LDR techniques;
    η χρήση καθετήρων μικρο-επιλεκτικής μετά-φόρτωσης της μήτρας, οι οποίοι είναι ευκολότεροι στην εισαγωγή σε σύγκριση με τους μεγαλύτερους καθετήρες που χρησιμοποιούνται για όλες τις τεχνικές LDR.
  3. the use of intermittent exposure to dexan thasone as an anti-emetic along with chemotherapy, plus the anti-inflammatory effect of chemotherapyatefff may have resulted in reduced tumour swelling. To support
    η χρήση διαλείπουσας έκθεσης σε δεξανθόνη ως αντιεμετικό μαζί με χημειοθεραπεία, σε συνδυασμό με την αντιφλεγμονώδη δράση της χημειοθεραπείας, μπορεί να οδήγησε σε μείωση του όγκου του όγκου. Για να υποστηρίξουμε
    this, plasma tumour growth factor- β β beta\beta, a mediator of the inflammatory response, seems to reduce with time during radiochemotherapy [21].
    αυτό, ο παράγοντας ανάπτυξης όγκου στο πλάσμα- β β beta\beta , ένας μεσολαβητής της φλεγμονώδους απόκρισης, φαίνεται να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου κατά τη διάρκεια της ραδιοχημειοθεραπείας [21].
If tumour dimensions are smaller at the time of brachytherapy, not only would there be a potential advantage in that the brachytherapy tumour dose distribution might be improved, but the downside would be that normal tissue separation from the radiation sources might also be reduced, leading to greater bowel and bladder dose exposures [22]. The latter effect should be prevented by good dosimetry studies and intervention by reducing the standard dose by a small amount in order to respect the radiotolerance of the normal pelvic tissues.
Εάν οι διαστάσεις του όγκου είναι μικρότερες κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας, όχι μόνο θα υπήρχε ένα πιθανό πλεονέκτημα, καθώς η κατανομή της δόσης της βραχυθεραπείας στον όγκο θα μπορούσε να βελτιωθεί, αλλά το μειονέκτημα θα ήταν ότι ο διαχωρισμός του φυσιολογικού ιστού από τις πηγές ακτινοβολίας θα μπορούσε επίσης να μειωθεί, οδηγώντας σε μεγαλύτερη έκθεση του εντέρου και της ουροδόχου κύστης [22]. Το τελευταίο αυτό φαινόμενο θα πρέπει να αποφεύγεται με καλές δοσιμετρικές μελέτες και παρέμβαση, μειώνοντας ελαφρώς την τυπική δόση, προκειμένου να τηρηθεί η ραδιοανεκτικότητα των φυσιολογικών ιστών της πυέλου.
In former times, the larger tumours with slow regression rates in which brachytherapy procedures were not feasible had a very poor prognosis and would not have been included in many published studies estimating the tumour control and toxicity after external beam radiotherapy and brachytherapy. Consequently some of the patients included in modern publications that report toxicity after brachytherapy may have previously been in this category; this might apply to the Addenbrooke’s study [1]. At the Clatterbridge Hospital, a special integrated chemotherapy protocol evolved for such patients [23]. They were given pulses of chemotherapy after the cessation of external beam radiotherapy; their brachytherapy treatments were deferred until tumour dimensions were sufficiently small to allow brachytherapy procedures. Enhanced toxicity was not observed in this limited group of patients, whose tumour control and survival in the bulky stage IIB category were good compared with reports of treatments that had used external beam only.
Στο παρελθόν, οι μεγαλύτεροι όγκοι με αργούς ρυθμούς υποχώρησης, στους οποίους δεν ήταν εφικτές οι διαδικασίες βραχυθεραπείας, είχαν πολύ κακή πρόγνωση και δεν θα είχαν συμπεριληφθεί σε πολλές δημοσιευμένες μελέτες που εκτιμούσαν τον έλεγχο του όγκου και την τοξικότητα μετά από ακτινοθεραπεία με εξωτερική ακτινοβολία και βραχυθεραπεία. Κατά συνέπεια, ορισμένοι από τους ασθενείς που περιλαμβάνονται σε σύγχρονες δημοσιεύσεις που αναφέρουν τοξικότητα μετά από βραχυθεραπεία ενδέχεται να ανήκαν προηγουμένως σε αυτή την κατηγορία. Αυτό μπορεί να ισχύει για τη μελέτη του Addenbrooke [1]. Στο νοσοκομείο Clatterbridge, αναπτύχθηκε ένα ειδικό ολοκληρωμένο πρωτόκολλο χημειοθεραπείας για αυτούς τους ασθενείς [23]. Τους χορηγήθηκαν παλμικές δόσεις χημειοθεραπείας μετά τη διακοπή της εξωτερικής ακτινοθεραπείας. Οι θεραπείες βραχυθεραπείας αναβλήθηκαν έως ότου οι διαστάσεις του όγκου μειωθούν σε βαθμό που να επιτρέπουν τη διεξαγωγή διαδικασιών βραχυθεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη τοξικότητα σε αυτή την περιορισμένη ομάδα ασθενών, των οποίων ο έλεγχος του όγκου και η επιβίωση στην κατηγορία IIB με όγκο μεγάλου μεγέθους ήταν καλή σε σύγκριση με αναφορές θεραπειών που είχαν χρησιμοποιήσει μόνο εξωτερική ακτινοθεραπεία.

Proposed Clinical Studies
Προτεινόμενες κλινικές μελέτες

Between 1999 and 2002, after discussions held at the London Gynaecological Cancer Group, the British Institute of Radiology Brachytherapy Committee and at the United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research subcommittee for gynaecological cancer, several proposed clinical trials were discussed and were rejected, either in committee or after the Medical Research Council had been approached. It was a time when there was an emphasis on showing improved cancer cure rates and there seemed to be little scope for trials that might lead to improved quality of life. Suggestions included cytotoxic chemotherapy vs no chemotherapy; two arms of different radiation doses with chemotherapy but with tight control of normal tissue dose limits; use of volume-sparing techniques; randomisation to chemotherapy before and after radiotherapy fractions following the Hammersmith Hospital protocol outlined above. All were rejected.
Μεταξύ 1999 και 2002, μετά από συζητήσεις που πραγματοποιήθηκαν στην Ομάδα Γυναικολογικού Καρκίνου του Λονδίνου, στην Επιτροπή Βραχυθεραπείας του Βρετανικού Ινστιτούτου Ακτινολογίας και στην υποεπιτροπή γυναικολογικού καρκίνου της Συντονιστικής Επιτροπής για την Έρευνα του Καρκίνου του Ηνωμένου Βασιλείου, συζητήθηκαν και απορρίφθηκαν αρκετές προτεινόμενες κλινικές δοκιμές, είτε σε επιτροπή είτε μετά από προσέγγιση του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας. Ήταν μια εποχή που δινόταν έμφαση στην επίδειξη βελτιωμένων ποσοστών ίασης του καρκίνου και φαινόταν να υπάρχει μικρός περιθώριος για δοκιμές που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε βελτίωση της ποιότητας ζωής. Οι προτάσεις περιλάμβαναν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία έναντι μη χημειοθεραπείας, δύο ομάδες με διαφορετικές δόσεις ακτινοβολίας με χημειοθεραπεία αλλά με αυστηρό έλεγχο των ορίων δόσης στον φυσιολογικό ιστό, χρήση τεχνικών διατήρησης του όγκου, τυχαιοποίηση της χημειοθεραπείας πριν και μετά τις ακτινοθεραπευτικές δόσεις σύμφωνα με το πρωτόκολλο του Hammersmith Hospital που περιγράφεται παραπάνω. Όλες απορρί
Yet, in gynaecological cancer surgery, trials such as A Study in the Treatment of Endometrial Cancer went ahead in order to compare the dubious benefit of extended hysterectomies using piecemeal surgery techniques: it came as no surprise to the present writer that no benefit followed, but it remains important to prove that such interventions are not worthwhile.
Ωστόσο, στη γυναικολογική χειρουργική για τον καρκίνο, δοκιμές όπως η «Μελέτη για τη θεραπεία του καρκίνου του ενδομητρίου» προχώρησαν με σκοπό να συγκρίνουν τα αμφίβολα οφέλη της εκτεταμένης υστερεκτομής με τη χρήση τεχνικών τμηματικής χειρουργικής: δεν ήταν έκπληξη για τον παρόντα συγγραφέα το γεγονός ότι δεν προέκυψαν οφέλη, αλλά παραμένει σημαντικό να αποδειχθεί ότι τέτοιες επεμβάσεις δεν αξίζουν τον κόπο.
There is a very obvious need to do more studies in cervix cancer radiotherapy, perhaps using a combined quality-of-life survival index as an end point [24]. Also, there needs to be an agreed method for monitoring complications, e.g. using Poisson statistics for relatively rare events. In such cases, a designated side-effect, such as colostomy formation, would be regarded as an event and the overall incidence compared with a mean expected event rate. Such a system is shown in Fig. 2.
Υπάρχει μια πολύ προφανής ανάγκη για περισσότερες μελέτες σχετικά με την ακτινοθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, ίσως χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμένο δείκτη επιβίωσης και ποιότητας ζωής ως τελικό σημείο [24]. Επίσης, πρέπει να συμφωνηθεί μια μέθοδος παρακολούθησης των επιπλοκών, π.χ. χρησιμοποιώντας στατιστικές Poisson για σχετικά σπάνια συμβάντα. Σε τέτοιες περιπτώσεις, μια καθορισμένη παρενέργεια, όπως η δημιουργία κολοστομίας, θα θεωρείται ως συμβάν και η συνολική συχνότητα θα συγκρίνεται με τον μέσο αναμενόμενο ρυθμό συμβάντων. Ένα τέτοιο σύστημα παρουσιάζεται στο Σχ. 2.
Fig. 2 Plot of P P PP value (used for rejection of the null hypothesis) against the actual percentage of side-effects obtained in a trial, for variations in the expected percentage of side-effects. For an expected percentage of as large as 10 % 10 % 10%10 \%, an actual percentage of 25 % 25 % 25%25 \% is well below the P = 0.05 P = 0.05 P=0.05P=0.05 and P = 0.01 P = 0.01 P=0.01P=0.01 levels.
Σχ. 2 Διάγραμμα της τιμής P P PP (που χρησιμοποιείται για την απόρριψη της μηδενικής υπόθεσης) σε σχέση με το πραγματικό ποσοστό παρενεργειών που παρατηρήθηκε σε μια δοκιμή, για διακυμάνσεις στο αναμενόμενο ποσοστό παρενεργειών. Για ένα αναμενόμενο ποσοστό τόσο μεγάλο όσο 10 % 10 % 10%10 \% , το πραγματικό ποσοστό 25 % 25 % 25%25 \% είναι πολύ χαμηλότερο από τα επίπεδα P = 0.05 P = 0.05 P=0.05P=0.05 και P = 0.01 P = 0.01 P=0.01P=0.01 .
Ideally, all cervix cancer patients treated in the UK should be prospectively studied until the toxicity problem has been reduced to a satisfactory level. The causes of toxicity will include all the treatment components: external beam, brachytherapy, chemotherapy, previous surgery, past medical history, concomitant disorders, patient physique, nutritional and genetic status will all separately influence the outcome and the intervention of sensible policies to overcome at least some of these factors will reduce the contribution of some of these risk factors. The first three of these factors are within the control of the radiation oncologist. Formation of a national prospective database (many of whom might be part of randomised trials) would allow separation of many of these factors and identify at least some erroneous policies and so allow sensible clinical guidelines to be developed. It is hoped that the present Royal College of Radiologists’ survey under the capable direction of Susan Davidson and Paul Symonds will update the useful exercise undertaken by Jane Maher and colleagues on patients treated in 1993. This study, although a further ‘snapshot’, will focus on the concomitant chemotherapy era and the results are awaited with interest Fig. 3.
Στην ιδανική περίπτωση, όλες οι ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβάλλονται σε θεραπεία στο Ηνωμένο Βασίλειο θα πρέπει να μελετηθούν προοπτικά έως ότου το πρόβλημα της τοξικότητας μειωθεί σε ικανοποιητικό επίπεδο. Οι αιτίες της τοξικότητας θα περιλαμβάνουν όλα τα στοιχεία της θεραπείας: εξωτερική ακτινοθεραπεία, βραχυθεραπεία, χημειοθεραπεία, προηγούμενη χειρουργική επέμβαση, ιατρικό ιστορικό, συνοδά νοσήματα, σωματική διάπλαση της ασθενούς, διατροφική και γενετική κατάσταση, τα οποία θα επηρεάσουν ξεχωριστά το αποτέλεσμα, ενώ η εφαρμογή λογικών πολιτικών για την αντιμετώπιση τουλάχιστον ορισμένων από αυτούς τους παράγοντες θα μειώσει τη συμβολή ορισμένων από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Οι τρεις πρώτοι από αυτούς τους παράγοντες βρίσκονται υπό τον έλεγχο του ακτινοθεραπευτή. Η δημιουργία μιας εθνικής προοπτικής βάσης δεδομένων (πολλά από τα οποία μπορεί να αποτελούν μέρος τυχαιοποιημένων δοκιμών) θα επιτρέψει τον διαχωρισμό πολλών από αυτούς τους παράγοντες και τον εντοπισμό τουλάχιστον ορισμένων εσφαλμένων πολιτικών, επιτρέποντας έτσι την ανάπτυξη λογικών κλινικών κατευθυντήριων γραμμών. Ελπίζεται ότι η παρούσα έρευνα του Royal College of Radiologists, υπό την ικανή διεύθυνση της Susan Davidson και του Paul Symonds, θα επικαιροποιήσει τη χρήσιμη εργασία που πραγματοποίησαν η Jane Maher και οι συνεργάτες της σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία το 1993. Η μελέτη αυτή, αν και αποτελεί μια περαιτέρω «στιγμιότυπο», θα επικεντρωθεί στην εποχή της συνοδευτικής χημειοθεραπείας και τα αποτελέσματα αναμένεται με ενδιαφέρον (Εικ. 3).
Fig. 3 Dose distributions for a bulky cervix cancer treated by proton therapy at the University of Tsukuba, Japan. The isodose line colour codes are red ( 100 % 100 % 100%100 \% ), yellow ( 60 % 60 % 60%60 \% ) and dark blue ( 10 % 10 % 10%10 \% ) of the prescribed dose. Reproduced with kind permission of Professor Y. Akine.
Εικ. 3 Κατανομή δόσης για έναν όγκο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκε σε θεραπεία με πρωτόνια στο Πανεπιστήμιο της Τσουκούμπα, Ιαπωνία. Οι γραμμές ισοδόσης έχουν χρωματικό κώδικα κόκκινο ( 100 % 100 % 100%100 \% ), κίτρινο ( 60 % 60 % 60%60 \% ) και σκούρο μπλε ( 10 % 10 % 10%10 \% ) ανάλογα με τη συνταγογραφημένη δόση. Αναπαραγωγή με την ευγενική άδεια του καθηγητή Y. Akine.

Future Advances in Radiotherapy
Μελλοντικές εξελίξεις στην ακτινοθεραπεία

There are two beacons of hope (apart from the holy grail of postradiation modification of late tissue effects, which presently remains unachievable). The first is that brachytherapy dose distributions will improve with better three-dimensional dose distribution information, using computed tomography/magnetic resonance imaging fusion techniques coupled with rapid dose computing. But there remains a serious limitation in that applicators are of fixed geometry and radiation placement has its physical limitations, e.g. line, ring, partial ring and ovoids; intracavitary dose distributions will not be as good as those achieved with interstitial brachytherapy in the case of larger tumours with more complex shapes.
Υπάρχουν δύο ακτίνες ελπίδας (εκτός από τον ιερό δισκοπότηρο της μετα-ακτινοβολικής τροποποίησης των όψιμων ιστικών επιδράσεων, που προς το παρόν παραμένει ανέφικτη). Η πρώτη είναι ότι η κατανομή της δόσης της βραχυθεραπείας θα βελτιωθεί με καλύτερες πληροφορίες για την τρισδιάστατη κατανομή της δόσης, χρησιμοποιώντας τεχνικές σύνθεσης υπολογιστικής τομογραφίας/μαγνητικής τομογραφίας σε συνδυασμό με γρήγορο υπολογισμό της δόσης. Ωστόσο, παραμένει ένας σοβαρός περιορισμός, καθώς οι εφαρμοστές έχουν σταθερή γεωμετρία και η τοποθέτηση της ακτινοβολίας έχει φυσικούς περιορισμούς, π.χ. γραμμή, δακτύλιος, μερικός δακτύλιος και ωοειδές σχήμα. Η κατανομή της δόσης εντός της κοιλότητας δεν θα είναι τόσο καλή όσο αυτή που επιτυγχάνεται με τη διαμεσοκυτταρική βραχυθεραπεία στην περίπτωση μεγαλύτερων όγκων με πιο σύνθετα σχήματα.
Second, it is essential that external beam radiotherapy will improve further. It was evident at the Clatterbridge and Hammersmith hospitals that most of the grade 1 complications (which occur in at least 40-50% of all treated patients) were caused by the external beam radiation, as this was also the same level as experienced in postoperative treatment for endometrial cancer where the brachytherapy component was very low in terms of both dose and volume. Intensity-modulated radiotherapy is being used in some centres for cervix cancer, but is limited to the same integral dose as any form of conformal radiotherapy, as intensity-modulated radiotherapy can only achieve transfer of dose to other areas. In contrast, particle beam radiotherapy can sharply reduce the integral dose and avoid circumferential lumal irradiation of certain organs, such as bladder and bowel, while markedly reducing the volume of surrobodingtatispies, such as small bowel, as well as the dose to pelvic bones
Δεύτερον, είναι απαραίτητο να βελτιωθεί περαιτέρω η εξωτερική ακτινοθεραπεία. Στα νοσοκομεία Clatterbridge και Hammersmith ήταν προφανές ότι οι περισσότερες επιπλοκές βαθμού 1 (που εμφανίζονται σε τουλάχιστον 40-50% όλων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία) προκλήθηκαν από την εξωτερική ακτινοβολία, καθώς το επίπεδο αυτό ήταν το ίδιο με αυτό που παρατηρήθηκε στη μετεγχειρητική θεραπεία του καρκίνου του ενδομητρίου, όπου η βραχυθεραπεία ήταν πολύ χαμηλή τόσο από άποψη δόσης όσο και όγκου. Η ακτινοθεραπεία με διαμόρφωση έντασης χρησιμοποιείται σε ορισμένα κέντρα για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, αλλά περιορίζεται στην ίδια συνολική δόση με οποιαδήποτε μορφή ακτινοθεραπείας προσαρμοσμένης στο σχήμα του όγκου, καθώς η ακτινοθεραπεία με διαμόρφωση έντασης μπορεί να επιτύχει μόνο τη μεταφορά της δόσης σε άλλες περιοχές. Αντίθετα, η ακτινοθεραπεία με σωματιδιακή δέσμη μπορεί να μειώσει δραστικά την ολοκληρωμένη δόση και να αποφύγει την περιφερική ακτινοβολία ορισμένων οργάνων, όπως η ουροδόχος κύστη και το έντερο, μειώνοντας ταυτόχρονα σημαντικά τον όγκο των υποκείμενων ιστών, όπως το λεπτό έντερο, καθώς και τη δόση στα οστά της πυέλου.
[25]. In addition, relatively simple opposed particle therapy fields can be used to deliver a marked dose advantage by at least a factor of 4-5 (for protons) between the target tissue and the intervening tissues. Such a technique might eventually eliminate the need for brachytherapy.
[25]. Επιπλέον, σχετικά απλά πεδία θεραπείας με αντίθετα σωματίδια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παροχή σημαντικού πλεονεκτήματος δόσης κατά τουλάχιστον 4-5 φορές (για πρωτόνια) μεταξύ του ιστού-στόχου και των παρεμβαλλόμενων ιστών. Μια τέτοια τεχνική θα μπορούσε τελικά να εξαλείψει την ανάγκη για βραχυθεραπεία.
The further advantage of improved hypoxic tumour cell kill also occurs if carbon ions are used; this might be advantageous in stage III patients with a poor response to conventional radiotherapy, as reported by Tan and Zahra [1]. They point out that some of their more advanced patients had intrinsically radio-resistant cancers, although hypoxic resistance is not intrinsic, but acquired, and if so more easily correctable. The UK has been lamentably slow in demanding resources for these more advanced forms of radiotherapy, which have the potential to markedly reduce the high levels of side-effects and human misery caused by the failure to achieve cure and the propensity of radiotherapy to cause side-effects, especially if given with other adjuvant cytotoxic modalities without sufficient attention to mechanisms.
Το επιπλέον πλεονέκτημα της βελτιωμένης καταστροφής των υποξικών καρκινικών κυττάρων εμφανίζεται επίσης όταν χρησιμοποιούνται ιόντα άνθρακα. Αυτό μπορεί να είναι επωφελές σε ασθενείς στο στάδιο III με κακή ανταπόκριση στη συμβατική ακτινοθεραπεία, όπως αναφέρουν οι Tan και Zahra [1]. Οι ίδιοι επισημαίνουν ότι ορισμένοι από τους πιο προχωρημένους ασθενείς τους είχαν καρκίνους με εγγενή ανθεκτικότητα στην ακτινοθεραπεία, αν και η υποξική ανθεκτικότητα δεν είναι εγγενής, αλλά επίκτητη και, ως εκ τούτου, πιο εύκολα διορθώσιμη. Το Ηνωμένο Βασίλειο έχει δυστυχώς καθυστερήσει να ζητήσει πόρους για αυτές τις πιο προηγμένες μορφές ακτινοθεραπείας, οι οποίες έχουν τη δυνατότητα να μειώσουν σημαντικά τα υψηλά επίπεδα παρενεργειών και την ανθρώπινη δυστυχία που προκαλεί η αποτυχία της θεραπείας και η τάση της ακτινοθεραπείας να προκαλεί παρενέργειες, ειδικά όταν χορηγείται με άλλες επικουρικές κυτταροτοξικές μεθόδους χωρίς επαρκή προσοχή στους μηχανισμούς.

Conclusions  Συμπεράσματα

The addition of cytotoxic chemotherapy to radical radiotherapy in cervix cancer seems to increase the yield of late side-effects. Scheduling the treatment differently, with chemotherapy as an independent cytotoxic agent and avoiding normal tissue sensitisation by giving chemotherapy after each five-fraction week of radiation might reduce the incidence of side-effects, especially if coupled with normal tissue dose restrictions and various volume-sparing radiation techniques. It is hoped that publication of this manuscript will lead to
Η προσθήκη κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας στη ριζική ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας φαίνεται να αυξάνει την εμφάνιση όψιμων παρενεργειών. Ο διαφορετικός προγραμματισμός της θεραπείας, με τη χημειοθεραπεία ως ανεξάρτητο κυτταροτοξικό παράγοντα και αποφεύγοντας την ευαισθητοποίηση του φυσιολογικού ιστού με τη χορήγηση χημειοθεραπείας μετά από κάθε εβδομάδα πέντε δόσεων ακτινοβολίας, μπορεί να μειώσει την συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών, ειδικά αν συνδυαστεί με περιορισμούς της δόσης στον φυσιολογικό ιστό και διάφορες τεχνικές ακτινοβολίας που εξοικονομούν όγ
  • a comprehensive analysis of the patients treated at the Hammersmith Hospital, as sequential cohorts, to investigate this complex field further; also updating of outcome results at the Clatterbridge Hospital after the introduction of chemotherapy;
    μια ολοκληρωμένη ανάλυση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στο Hammersmith Hospital, ως διαδοχικές κοόρτες, για την περαιτέρω διερεύνηση αυτού του πολύπλοκου πεδίου, καθώς και ενημέρωση των αποτελεσμάτων στο Clatterbridge Hospital μετά την εισαγωγή της χημειοθεραπείας.
  • the establishment of a prospective database of all cervix cancer patients treated in the UK, with appropriate analysis;
    η δημιουργία μιας προοπτικής βάσης δεδομένων για όλες τις ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έλαβαν θεραπεία στο Ηνωμένο Βασίλειο, με κατάλληλη ανάλυση·
  • stimulation of those involved with clinical trial design in the UK to ask more scientific questions and design new trials accordingly;
    ενθάρρυνση των ατόμων που εμπλέκονται στον σχεδιασμό κλινικών δοκιμών στο Ηνωμένο Βασίλειο να θέτουν περισσότερες επιστημονικές ερωτήσεις και να σχεδιάζουν νέες δοκιμές ανάλογα με αυτές.
  • a better appreciation of the complexity of gynaecological brachytherapy among young oncologists.
    καλύτερη κατανόηση της πολυπλοκότητας της γυναικολογικής βραχυθεραπείας μεταξύ των νέων ογκολόγων.

References  Αναφορές

  1. Tan, L.T. • Zahra, M.
    Ταν, Λ.Τ. • Ζάρα, Μ.

Long-term survival and late toxicity after chemoradiotherapy for cervical cancer — the Addenbrooke`s experience
Μακροχρόνια επιβίωση και όψιμη τοξικότητα μετά από χημειοακτινοθεραπεία για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας — η εμπειρία του Addenbrooke`s

Clin Oncol. 2008; 20:358-364
Full Text Full Text (PDF) Scopus (62) PubMed Google Scholar
Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο (PDF) Scopus (62) PubMed Google Scholar
2. Kirwan, J.M. • Symonds, P. • Green, J.A. …
A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer
Συστηματική ανασκόπηση της οξείας και όψιμης τοξικότητας της ταυτόχρονης χημειοακτινοθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου
Radiother Oncol. 2003; 68:217-226
Full Text Full Text (PDF) Scopus (268) PubMed Google Scholar
Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο (PDF) Scopus (268) PubMed Google Scholar
3. Tan, L.T. • Jones, B. • Shaw, J.E.
3. Ταν, Λ.Τ. • Τζόουνς, Μ. • Σο, Τζ.Ε.
Radical radiotherapy for carcinoma of t t tt uterine cervix using a single line source brachytherapy technique: the Clatterbridge technique
Ριζική ακτινοθεραπεία για καρκίνωμα του t t tt τραχήλου της μήτρας με χρήση τεχνικής βραχυθεραπείας με μία γραμμή πηγής: η τεχνική Clatterbridge
Br J Radiol. 1997; 70:1252-1258
Crossref Scopus (15) PubMed Google Scholar
4. Tan, L.T. • Jones, B. • Gee, A. …
4. Ταν, Λ.Τ. • Τζόουνς, Μ. • Τζι, Α. …
An audit of the treatment of carcinoma of the uterine cervix using external beam radiotherapy and a single line source brachytherapy technique
Έλεγχος της θεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με χρήση εξωτερικής ακτινοθεραπείας και τεχνικής βραχυθεραπείας με μία γραμμή πηγής
Br J Radiol. 1997; 70:1259-1269
Crossref Scopus (20) PubMed Google Scholar
5. Tan, L.T. • Warren, J. • Freestone, G. …
Bladder dose estimation during intracavitary brachytherapy for carcinoma of the cervix using a single line source system
Εκτίμηση της δόσης στην ουροδόχο κύστη κατά τη διάρκεια ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας για καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας με χρήση συστήματος μονογραμμικής πηγής
Br J Radiol. 1996; 69:953-962
Crossref Scopus (22) PubMed Google Scholar
6. Denton, A.S. • Bond, S.J. • Matthews, S. …
National audit of the management and outcome of carcinoma of the cervix treated with radiotherapy in 1993
Εθνικός έλεγχος της διαχείρισης και των αποτελεσμάτων της θεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με ακτινοθεραπεία το 1993
Clin Oncol. 2000; 12:347-353
Abstract Full Text (PDF) Scopus (76) PubMed Google Scholar
Περίληψη Πλήρες κείμενο (PDF) Scopus (76) PubMed Google Scholar
7. Tan LT. Line source brachytherapy for the treatment of cervical carcinoma: potential for individualisation of treatment. MD Thesis, University of London, 2003.
7. Tan LT. Βραχυθεραπεία με γραμμική πηγή για τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: δυνατότητες εξατομίκευσης της θεραπείας. Διατριβή MD, Πανεπιστήμιο του Λονδίνου, 2003.
Google Scholar  Google Ακαδημαϊκό
8. Dale, R.G. • Fowler, J.F. • Jones, B.
A new incomplete repair model based on a reciprocal time pattern of sublethal damage repair
Ένα νέο μοντέλο ατελούς επισκευής βασισμένο σε ένα αμοιβαίο χρονικό πρότυπο επισκευής υποθανατηφόρων βλαβών
Acta Oncol. 1999; 38:883-893
Crossref Scopus (41) PubMed Google Scholar
9. Khoury, G.G. • Bulman, A.S. • Joslin, C.A. …
Concomitant pelvic irradiation, 5-fluorouracil and mitomycin C in the treatment of advanced cervical carcinoma
Συνοδευτική ακτινοβολία της πυέλου, 5-φθοριοουρακίλη και μιτομυκίνη C στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας
Br J Radiol. 1991; 759:252-260
Crossref Scopus (23) Google Scholar
10. Barillot, I. • Maingon, P. • Truc, G. …
Complications of treatments of invasive cancers of the uterine cervix with intact uterus: results and prevention
Επιπλοκές της θεραπείας των διηθητικών καρκίνων του τραχήλου της μήτρας με ανέπαφη μήτρα: αποτελέσματα και πρόληψη
Cancer Radiother. 2000; 4:147-158
Καρκίνος και Ακτινοθεραπεία. 2000; 4:147-158
Crossref Scopus (11) PubMed Google Scholar
11. Souhami, L. • Seymour, R. • Roman, T.N.
11. Σουχάμι, Λ. • Σίμουρ, Ρ. • Ρόμαν, Τ.Ν.
Weekly cisplatin plus external beam radiotherapy and high dose rate brachytherapy in patients with locally advanced carcinoma of the cervix
Εβδομαδιαία χορήγηση σισπλατίνης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία εξωτερικού ακτινοβολίας και βραχυθεραπεία υψηλής δόσης σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993; 27:871-878
Abstract Full Text (PDF) Scopus (83) PubMed Google Scholar
Πλήρες κείμενο (PDF) Scopus (83) PubMed Google Scholar
12. Clark, B.G. • Souhami, L. • Roman, T.N. …
12. Κλαρκ, Μ.Γ. • Σουχάμι, Λ. • Ρόμαν, Τ.Ν. …
Rectal complications in patients with carcinoma of the cervix treated with concomitant cisplatin and external beam irradiation with high dose rate brachytherapy: a dosimetric analysis
Ορθικές επιπλοκές σε ασθενείς με καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας που έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία με σισπλατίνη και εξωτερική ακτινοθεραπεία με βραχυθεραπεία υψηλής δόσης: δοσιμετρική ανάλυση
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 28:1243-1250
Abstract Full Text (PDF) Scopus (76) PubMed Google Scholar
Πλήρες κείμενο (PDF) Scopus (76) PubMed Google Scholar
13. Dale, R.G. • Jones, B.
The clinical radiobiology of brachytherapy
Η κλινική ραδιοβιολογία της βραχυθεραπείας
Br J Radiol. 1998; 71:465-483
Crossref Scopus (120) PubMed Google Scholar
14. Khoury, G.G. • Bulman, A.S. • Joslin, C.A.
Long term results of Cathetron high dose rate intracavitary radiotherapy in the treatment of carcinoma of the cervix
Μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της ενδοκοιλιακής ακτινοθεραπείας Cathetron υψηλής δόσης στη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας
Br J Radiol. 1991; 64:1036-1043
Crossref Scopus (13) PubMed Google Scholar
15. Deehan, C. • Donoghue, J.A.
Biological equivalence of LDR and HDR brachytherapy
Βιολογική ισοδυναμία της βραχυθεραπείας LDR και HDR
Mould, R.F. • Batterman, J.J. • Martinez, A.A. … (Editors)
Mould, R.F. • Batterman, J.J. • Martinez, A.A. … (Επιμελητές)
Brachytherapy from radium to optimization
Βραχυθεραπεία από το ράδιο έως τη βελτιστοποίηση
Nucletron International, Veenendaal, 1994
Google Scholar  Google Ακαδημαϊκό
16. Dale, R.G. • Hendry, J.H. • Jones, B. …
Practical methods for compensating for missed treatment days in radiotherapy, with particular reference to head and neck schedules
Πρακτικές μέθοδοι για την αντιστάθμιση των χαμένων ημερών θεραπείας στην ακτινοθεραπεία, με ιδιαίτερη αναφορά στα προγράμματα θεραπείας του κεφαλιού και του λαιμού
Clin Oncol. 2002; 14:382-393
Κλινική Ογκολογία. 2002; 14:382-393
Abstract Full Text (PDF) Scopus (81) Google Scholar
Πλήρες κείμενο (PDF) Scopus (81) Google Scholar
17. Fowler, J.F. • Harari, P.M. • Leborgne, F. …
Acute radiation reactions in oral and pharyngeal mucosa: tolerable levels in altered fractionation schedules
Οξείες αντιδράσεις στην ακτινοβολία στον στοματικό και φαρυγγικό βλεννογόνο: ανεκτά επίπεδα σε τροποποιημένα προγράμματα κλασματοποίησης
Radiother Oncol. 2003; 69:161-168
Full Text Full Text (PDF) Scopus (117) PubMed Google Scholar
Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο (PDF) Scopus (117) PubMed Google Scholar
18. Jones, B. • Dale, R.G.
18. Τζόουνς, Μπ. • Ντέιλ, Ρ.Γ.
The potential for mathematical modelling in the assessment of the radiation dose equivalent of cytotoxic chemotherapy given concomitantly withradiotherapy
Το δυναμικό της μαθηματικής μοντελοποίησης στην εκτίμηση της ισοδύναμης δόσης ακτινοβολίας της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας που χορηγείται ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία
Download PDF  Λήψη PDF
Br J Radiol. 2005; 78:939-944
Crossref Scopus (40) PubMed Google Scholar
19. Leborgne, F. • Fowler, J.F. • Leborgne, J.H. …
Biologically effective doses in medium dose rate brachytherapy of cancer of the cervix
Βιολογικά αποτελεσματικές δόσεις σε βραχυθεραπεία με μέσο ρυθμό δόσης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας
Radiat Oncol Investig. 1997; 5:289-299
Crossref Scopus (44) PubMed Google Scholar
20. Jones, B. • Dale, R.G. • Gaya, A.
20. Τζόουνς, Μπ. • Ντέιλ, Ρ.Γ. • Γκάγια, Α.
Linear quadratic modelling of increased late normal tissue effects in special clinical situations
Γραμμική τετραγωνική μοντελοποίηση των αυξημένων επιδράσεων σε φυσιολογικό ιστό σε ειδικές κλινικές καταστάσεις
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 64:948-953
Διεθνές περιοδικό ακτινοθεραπείας, βιολογίας και φυσικής. 2006; 64:948-953
Full Text Full Text (PDF) Scopus (23) PubMed Google Scholar
Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο (PDF) Scopus (23) PubMed Google Scholar
21. Coker, R. • Kiani-Alikhan, S. • Stewart, A. …
Plasma TGFbeta1 during pelvic radiotherapy for gynaecological malignancy
Πλάσμα TGFbeta1 κατά τη διάρκεια ακτινοθεραπείας της πυέλου για γυναικολογικές κακοήθειες
Acta Oncol. 2006; 45:753-754
Crossref Scopus (1) PubMed Google Scholar
22. Dale, R.G. • Jones, B.
Enhanced normal tissue doses caused by tumour shrinkage during permanent brachytherapy implants
Αυξημένες δόσεις σε φυσιολογικό ιστό λόγω συρρίκνωσης του όγκου κατά τη διάρκεια μόνιμων εμφυτευμάτων βραχυθεραπείας
Br J Radiol. 1999; 72:499-501
PubMed Google Scholar
23. Tan, L.T. • Jones, B. • Green, J.A. …
23. Ταν, Λ.Τ. • Τζόουνς, Μ. • Γκριν, Τζ.Α. …
The treatment of carcinomas of the uterine cervix after initial external beam radiotherapy: a pilot study using integrated cytotoxic chemotherapy prior to brachytherapy
Η θεραπεία των καρκινωμάτων του τραχήλου της μήτρας μετά από αρχική ακτινοθεραπεία με εξωτερική ακτινοβολία: μια πιλοτική μελέτη με χρήση ολοκληρωμένης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας πριν από τη βραχυθεραπεία
Br J Radiol. 1996; 69:165-171
Crossref Scopus (15) PubMed Google Scholar
24. Jones, B.  24. Τζόουνς, Β.
Implications of quality adjusted survival for clinical trials in radiation oncology
Επιπτώσεις της επιβίωσης προσαρμοσμένης στην ποιότητα για κλινικές δοκιμές στην ακτινοθεραπευτική ογκολογία
Br J Radiol. 2006; 79:353-355
Crossref Scopus (6) PubMed Google Scholar
25. Jones, B.  25. Τζόουνς, Β.
The potential clinical advantages of charged particle radiotherapy using protons or light ions
Τα πιθανά κλινικά πλεονεκτήματα της ακτινοθεραπείας με φορτισμένα σωματίδια χρησιμοποιώντας πρωτόνια ή ελαφρά ιόν
Clin Oncol. 2008; 20:555-563
Full Text Full Text (PDF) Scopus (26) Google Scholar
Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο (PDF) Scopus (26) Google Scholar
View abstract  Δείτε περίληψη
Home  Αρχική Breast  Μαστός Author Information  Πληροφορίες για τον συγγραφέα Editorial Board  Συντακτική επιτροπή MORE PERIODICALS  ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ
Access for Developing Countries
Πρόσβαση για τις αναπτυσσόμενες χώρες		 Lung Researcher Academy  Ακαδημία Ερευνητών Info for Advertisers  Πληροφορίες για διαφημιστές Find a Periodical  Βρείτε ένα περιοδικό
Gastrointestinal  Γαστρεντερικό Submit a Manuscript  Υποβολή χειρογράφου Pricing  Τιμολόγηση Go to Product  Μετάβαση στο προϊόν
ARTICLES & ISSUES  ΆΡΘΡΑ & ΘΕΜΑΤΑ Catalog  Κατάλογος
Urology  Ουρολογία JOURNAL INFO  ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΕΦΗΜΕΡΙΔΑΣ Reprints  Ανατυπώσεις
Articles In Press  Άρθρα υπό έκδοση COVID-19
Editor's Choice  Επιλογή του συντάκτη About the Journal  Σχετικά με το περιοδικό New Content Alerts  Ειδοποιήσεις για νέο περιεχόμενο
Current Issue  Τρέχον ζήτημα COVID-19 Articles  Άρθρα για τον COVID-19
Science in Focus  Η επιστήμη στο επίκεντρο Abstracting/Indexing  Αποσπασματικά/Ευρετήριο Subscribe  Εγγραφή
List of Issues  Κατάλογος θεμάτων FOLLOW US  ΑΚΟΛΟΥΘΗΣΤΕ ΜΑΣ
Virtual Issues  Εικονικά ζητήματα Activate Online  Ενεργοποίηση Online Podcasts  Ποッドκαστ
Special Issues  Ειδικά θέματα Access  Πρόσβαση Education  Εκπαίδευση
FOR AUTHORS  ΓΙΑ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ Twitter
LATEST RESEARCH  ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΕΡΕΥΝΑ Contact Information  Στοιχεία επικοινωνίας
About Open Access  Σχετικά με την Ανοιχτή Πρόσβαση RCR Spotify
View abstract Home Breast Author Information Editorial Board MORE PERIODICALS Access for Developing Countries Lung Researcher Academy Info for Advertisers Find a Periodical Gastrointestinal Submit a Manuscript Pricing Go to Product ARTICLES & ISSUES Catalog Urology JOURNAL INFO Reprints Articles In Press COVID-19 Editor's Choice About the Journal New Content Alerts Current Issue COVID-19 Articles Science in Focus Abstracting/Indexing Subscribe List of Issues FOLLOW US Virtual Issues Activate Online Podcasts Special Issues Access Education FOR AUTHORS Twitter LATEST RESEARCH Contact Information About Open Access RCR Spotify| View abstract | | | | | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | Home | Breast | Author Information | Editorial Board | MORE PERIODICALS | | Access for Developing Countries | Lung | Researcher Academy | Info for Advertisers | Find a Periodical | | | | | | | | | Gastrointestinal | Submit a Manuscript | Pricing | Go to Product | | ARTICLES & ISSUES | | | | Catalog | | | Urology | JOURNAL INFO | Reprints | | | Articles In Press | | | | COVID-19 | | | Editor's Choice | About the Journal | New Content Alerts | | | Current Issue | | | | COVID-19 Articles | | | Science in Focus | Abstracting/Indexing | Subscribe | | | List of Issues | | | | FOLLOW US | | | Virtual Issues | Activate Online | Podcasts | | | Special Issues | | Access | Education | | | | FOR AUTHORS | | | Twitter | | LATEST RESEARCH | | Contact Information | | | | | About Open Access | | RCR | Spotify |
The content on this site is intended for healthcare professionals.
Το περιεχόμενο αυτού του ιστότοπου προορίζεται για επαγγελματίες του τομέα της υγείας.
We use cookies to help provide and enhance our service and tailor content. To update your cookie settings, please visit the Cookie Settings for this site.
Χρησιμοποιούμε cookies για να παρέχουμε και να βελτιώνουμε τις υπηρεσίες μας και να προσαρμόζουμε το περιεχόμενο. Για να ενημερώσετε τις ρυθμίσεις των cookies, επισκεφθείτε τις Ρυθμίσεις cookies για αυτόν τον ιστότοπο.
All content on this site: Copyright © 2025 Elsevier Inc., its licensors, and contributors. All rights are reserved, including those for text and data mining, AI training, and similar technologies.
Όλο το περιεχόμενο αυτού του ιστότοπου: Πνευματικά δικαιώματα © 2025 Elsevier Inc., οι δικαιοπάροχοί της και οι συνεισφέροντες. Με την επιφύλαξη παντός δικαιώματος, συμπεριλαμβανομένων των δικαιωμάτων εξόρυξης κειμένου και δεδομένων, εκπαίδευσης τεχνητής νοημοσύνης και παρόμοιων τεχνολογιών.
For all open access content, the relevant licensing terms apply.
Για όλο το περιεχόμενο με ελεύθερη πρόσβαση, ισχύουν οι σχετικοί όροι αδειοδότησης.
Privacy Policy Terms and Conditions Accessibility Help & Contact
Πολιτική απορρήτου Όροι και προϋποθέσεις Προσβασιμότητα Βοήθεια & Επικοινωνία
&RELX" " "  ^("" "){ }^{\text {" }}