s41598-018-37155-9

Received: 26 July 2018 Λήψη: 26 Ιουλίου 2018
Accepted: 3 December 2018
Αποδεκτό: 3 Δεκεμβρίου 2018
Published online: 31 January 2019
Δημοσιεύθηκε στο διαδίκτυο: 31 Ιανουαρίου 2019

Studying the regression profiles of cervical tumours during radiotherapy treatment using a patient-specific multiscale model
Μελέτη των προφίλ υποστροφής των όγκων του τραχήλου της μήτρας κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας χρησιμοποιώντας ένα πολυκλιμακωτό μοντέλο ειδικά προσαρμοσ

Christos A. Kyroudis, Dimitra D. Dionysiou, Eleni A. Kolokotroni & Georgios S. Stamatakos(D)
Χρήστος Α. Κυρούδης, Δήμητρα Δ. Διονυσίου, Ελένη Α. Κολοκοτρούνι & Γεώργιος Σ. Σταματάκος (D)

Apart from offering insight into the biomechanisms involved in cancer, many recent mathematical modeling efforts aspire to the ultimate goal of clinical translation, wherein models are designed to be used in the future as clinical decision support systems in the patient-individualized context. Most significant challenges are the integration of multiscale biodata and the patient-specific model parameterization. A central aim of this study was the design of a clinically-relevant parameterization methodology for a patient-specific computational model of cervical cancer response to radiotherapy treatment with concomitant cisplatin, built around a tumour features-based search of the parameter space. Additionally, a methodological framework for the predictive use of the model was designed, including a scoring method to quantitatively reflect the similarity and bilateral predictive ability of any two tumours in terms of their regression profile. The methodology was applied to the datasets of eight patients. Tumour scenarios in accordance with the available longitudinal data have been determined. Predictive investigations identified three patient cases, anyone of which can be used to predict the volumetric evolution throughout therapy of the tumours of the other two with very good results. Our observations show that the presented approach is promising in quantifiably differentiating tumours with distinct regression profiles.
Εκτός από την παροχή πληροφοριών σχετικά με τους βιομηχανισμούς που εμπλέκονται στον καρκίνο, πολλές πρόσφατες προσπάθειες μαθηματικής μοντελοποίησης έχουν ως τελικό στόχο την κλινική εφαρμογή, όπου τα μοντέλα σχεδιάζονται για να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον ως συστήματα υποστήριξης κλινικών αποφάσεων σε εξατομικευμένο πλαίσιο για κάθε ασθενή. Οι σημαντικότερες προκλήσεις είναι η ενσωμάτωση βιολογικών δεδομένων πολλαπλών κλιμάκων και η παραμετροποίηση μοντέλων για κάθε ασθενή. Κεντρικός στόχος της παρούσας μελέτης ήταν ο σχεδιασμός μιας κλινικά σχετικής μεθοδολογίας παραμετροποίησης για ένα υπολογιστικό μοντέλο, ειδικά προσαρμοσμένο στον ασθενή, της απόκρισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας σε ακτινοθεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση σισπλατίνης, το οποίο βασίστηκε σε αναζήτηση του χώρου των παραμέτρων με βάση τα χαρακτηριστικά του όγκου. Επιπλέον, σχεδιάστηκε ένα μεθοδολογικό πλαίσιο για την προγνωστική χρήση του μοντέλου, το οποίο περιλαμβάνει μια μέθοδο βαθμολόγησης για την ποσοτική αποτύπωση της ομοιότητας και της αμφίπλευρης προγνωστικής ικανότητας οποιωνδήποτε δύο όγκων όσον αφορά το προφίλ υποστροφής τους Η μεθοδολογία εφαρμόστηκε σε σύνολα δεδομένων οκτώ ασθενών. Προσδιορίστηκαν σενάρια όγκων σύμφωνα με τα διαθέσιμα διαχρονικά δεδομένα. Προγνωστικές έρευνες εντόπισαν τρεις περιπτώσεις ασθενών, οποιαδήποτε από τις οποίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη της ογκομετρικής εξέλιξης των όγκων των άλλων δύο κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με πολύ καλά αποτελέσματα. Οι παρατηρήσεις μας δείχνουν ότι η προσέγγιση που παρουσιάζεται είναι πολλά υποσχόμενη για την ποσοτική διαφοροποίηση όγκων με διαφορετικά προφίλ υποστροφής.

The contribution of mathematical modelling in cancer research has been ever-increasing

^{1, 2}

. The power of mathematical models lies in their ability to describe biological phenomena in the succinct language of mathematics, thereby helping to elucidate key mechanisms at play in cancer growth and response to treatment and ultimately develop predictive tools. The literature devoted to mathematical models of tumour response to therapy is vast.
Η συμβολή της μαθηματικής μοντελοποίησης στην έρευνα για τον καρκίνο αυξάνεται συνεχώς

^{1, 2}

. Η δύναμη των μαθηματικών μοντέλων έγκειται στην ικανότητά τους να περιγράφουν βιολογικά φαινόμενα με τη συνοπτική γλώσσα των μαθηματικών, συμβάλλοντας έτσι στην αποσαφήνιση των βασικών μηχανισμών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου και στην ανταπόκρισή του στη θεραπεία και, τελικά, στην ανάπτυξη προγνωστικών εργαλείων. Η βιβλιογραφία που είναι αφιερωμένη στα μαθηματικά μοντέλα της ανταπόκρισης των όγκων στη θεραπεία είναι τεράστια.

Focusing on the specific case of cervical cancer response to treatment, important recent contributions include

^{3 - 6}

. The main incentive for all these studies has been the fact that the regression rate of cervical tumours during radiotherapy treatment has been suggested as an important predictor of local control and long-term survival. Importantly, there is a considerable variability among patients in the regression profile of their tumours

^{5, 6}

; in some cases tumour regression is exponential as a function of time throughout treatment. In others, tumours regress more slowly early in the treatment and the relative volume plots are characterized by an initial shoulder. Huang et al.

^{6}

developed a kinetic model incorporating the radiobiological parameters of radiosensitivity, tumour repopulation, and dead cell resolving, and used it to analyze the volume regression data of 80 cervical cancer patients as assessed by serial magnetic resonance imaging (MRI). The patients were treated with external beam radiation therapy (EBRT) followed by low-dose rate intracavitary brachytherapy. 26 patients received cisplatin-based chemotherapy, which was not explicitly modelled. The analysis permitted the estimation of tumour radiosensitivity and dead cell resolving time for individual patients. Moreover, since long-term follow-up data were available, these parameters were correlated with clinical outcome.
Εστιάζοντας στην συγκεκριμένη περίπτωση της ανταπόκρισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στη θεραπεία, σημαντικές πρόσφατες συνεισφορές περιλαμβάνουν

^{3 - 6}

. Το κύριο κίνητρο για όλες αυτές τις μελέτες ήταν το γεγονός ότι ο ρυθμός υποστροφής των όγκων του τραχήλου της μήτρας κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας έχει προταθεί ως σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για τον τοπικό έλεγχο και τη μακροπρόθεσμη επιβίωση. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι υπάρχει σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών όσον αφορά το προφίλ υποστροφής των όγκων τους

^{5, 6}

; σε ορισμένες περιπτώσεις, η υποστροφή του όγκου είναι εκθετική ως συνάρτηση του χρόνου καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Σε άλλες, οι όγκοι υποστρέφονται πιο αργά στην αρχή της θεραπείας και τα σχετικά διαγράμματα όγκου χαρακτηρίζονται από μια αρχική σταθεροποίηση. Οι Huang et al.

^{6}

ανέπτυξαν ένα κινητικό μοντέλο που ενσωματώνει τις ραδιοβιολογικές παραμέτρους της ακτινοευαισθησίας, της ανασύστασης του όγκου και της αποσύνθεσης των νεκρών κυττάρων, και το χρησιμοποίησαν για να αναλύσουν τα δεδομένα υποστροφής όγκου 80 ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, όπως αξιολογήθηκαν με σειριακή μαγνητική τομογραφία (MRI). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία με εξωτερική ακτινοβολία (EBRT) ακολουθούμενη από ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία χαμηλής δόσης. 26 ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την σισπλατίνη, η οποία δεν μοντελοποιήθηκε ρητά. Η ανάλυση επέτρεψε την εκτίμηση της ακτινοευαισθησίας του όγκου και του χρόνου αποσύνθεσης των νεκρών κυττάρων για κάθε ασθενή. Επιπλέον, δεδομένου ότι ήταν διαθέσιμα δεδομένα μακροχρόνιας παρακολούθησης, οι παράμετροι αυτές συσχετίστηκαν με την κλινική έκβαση.

In the study of Lim et al.

^{5}

weekly MRI was used to measure tumour volume during EBRT treatment and oxymetry with the Eppendorf electrode to assess pre-treatment tumour hypoxic fractions. The radiobiological parameters included in the mathematical model were the in vivo surviving proportion of cells after

2 Gy ({SP}_{2})

, the cell clearance constant (

T_{C}

), and the cell doubling time after the onset of accelerated repopulation (

T_{p}

). The
Στη μελέτη των Lim et al.

^{5}

χρησιμοποιήθηκε εβδομαδιαία μαγνητική τομογραφία για τη μέτρηση του όγκου του όγκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας EBRT και οξυμετρία με ηλεκτρόδιο Eppendorf για την αξιολόγηση των υποξικών κλασμάτων του όγκου πριν από τη θεραπεία. Οι ραδιοβιολογικοί παράμετροι που περιλαμβάνονται στο μαθηματικό μοντέλο ήταν το ποσοστό επιβίωσης των κυττάρων in vivo μετά από

2 Gy ({SP}_{2})

, η σταθερά κάθαρσης των κυττάρων (

T_{C}

) και ο χρόνος διπλασιασμού των κυττάρων μετά την έναρξη της επιταχυνόμενης ανασύστασης (

T_{p}

). Το

model was fitted to the MRI-derived tumour volumes of 27 patients. The results indicate that

{SP}_{2}

and

T_{C}

strongly influence the shape of the volume-response curves, while

{SP}_{2}

correlates with the pretreatment measurements of hypoxia.
Το μοντέλο προσαρμόστηκε στους όγκους των όγκων που προέκυψαν από τη μαγνητική τομογραφία 27 ασθενών. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι

{SP}_{2}

και

T_{C}

επηρεάζουν σημαντικά το σχήμα των καμπυλών όγκου-απόκρισης, ενώ

{SP}_{2}

συσχετίζεται με τις μετρήσεις της υποξίας πριν από τη θεραπεία.

Similarly, Belfatto et al.

^{4}

developed a model consisting in two ordinary differential equations to study the volume regression profiles of 15 cervical cancer patients, as assessed by computed tomography imaging, and performed their analyses both on a cohort- as well as on a patient-specific base. Lately, Arnesen et al.

^{3}

, utilized a previously developed mathematical model of tumour shrinkage during fractionated radiotherapy

^{7}

to study the regression data of 25 cervical cancer patients. The model was based on similar biological parameters as the previous described ones: the doubling time of viable cells, the half time for clearance of doomed cells and the radiosensitivity parameter

α

of the well-known Linear Quadratic (LQ) model. The authors additionally studied three different fractionation patterns for dose escalation.
Ομοίως, οι Belfatto et al.

^{4}

ανέπτυξαν ένα μοντέλο που αποτελείται από δύο συνήθεις διαφορικές εξισώσεις για τη μελέτη των προφίλ οπισθοδρόμησης του όγκου σε 15 ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, όπως αξιολογήθηκε με απεικόνιση μέσω υπολογιστικής τομογραφίας, και πραγματοποίησαν τις αναλύσεις τους τόσο σε κοόρτη όσο και σε βάση συγκεκριμένων ασθενών. Πρόσφατα, οι Arnesen et al.

^{3}

χρησιμοποίησαν ένα μαθηματικό μοντέλο που είχε αναπτυχθεί προηγουμένως για τη συρρίκνωση του όγκου κατά τη διάρκεια της κλασικής ακτινοθεραπείας

^{7}

για να μελετήσουν τα δεδομένα υποστροφής 25 ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Το μοντέλο βασίστηκε σε παρόμοιες βιολογικές παραμέτρους με αυτές που περιγράφηκαν προηγουμένως: ο χρόνος διπλασιασμού των βιώσιμων κυττάρων, ο χρόνος ημίσειας ζωής των καταδικασμένων κυττάρων και η παράμετρος ακτινοευαισθησίας

α

του γνωστού γραμμικού τετραγωνικού (LQ) μοντέλου. Οι συγγραφείς μελέτησαν επιπλέον τρία διαφορετικά σχήματα κλασματοποίησης για την αύξηση της δόσης.

All these studies show the value of exploiting patient specific data through the use of mathematical models for studying the biological mechanisms regulating cervical cancer response to treatment, with numerous potential applications in the future. The applied mathematical models have been kept deliberately simple, and the considered radiobiological parameters were limited, in order to facilitate the integration of imaging-derived patient-specific data and the correlation analyses. It indeed remains a significant challenge to achieve a satisfactory compromise between the need to describe more realistically the involved biological mechanisms and the goal to develop clinically relevant and personalizable mathematical models that integrate multiscale biological data

^{1}

. The incorporation of several biological phenomena in such complex models necessitates a large number of parameters with currently unidentified or very large value ranges. This implies the need to search very large parameter spaces in order to fit the model to clinical data. The experimental or clinical measurement of several parameters may be particularly laborious or currently impossible. An intuitive grasp of the implications of the values of such low-level parameters may even be practically infeasible in the clinical setting. Such issues have generally hindered the clinical application of multiscale mathematical oncological models.
Όλες αυτές οι μελέτες καταδεικνύουν την αξία της αξιοποίησης των δεδομένων συγκεκριμένων ασθενών μέσω της χρήσης μαθηματικών μοντέλων για τη μελέτη των βιολογικών μηχανισμών που ρυθμίζουν την ανταπόκριση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στη θεραπεία, με πολυάριθμες πιθανές εφαρμογές στο μέλλον. Τα εφαρμοσμένα μαθηματικά μοντέλα έχουν διατηρηθεί σκόπιμα απλά και οι ραδιοβιολογικοί παράμετροι που εξετάστηκαν ήταν περιορισμένοι, προκειμένου να διευκολυνθεί η ενσωμάτωση των δεδομένων συγκεκριμένων ασθενών που προέρχονται από απεικονιστικές μεθόδους και οι αναλύσεις συσχέτι Πράγματι, παραμένει μια σημαντική πρόκληση η επίτευξη ενός ικανοποιητικού συμβιβασμού μεταξύ της ανάγκης για πιο ρεαλιστική περιγραφή των εμπλεκόμενων βιολογικών μηχανισμών και του στόχου της ανάπτυξης κλινικά σχετικών και εξατομικευμένων μαθηματικών μοντέλων που ενσωματώνουν βιολογικά δεδομένα πολλαπλών κλιμάκων

^{1}

. Η ενσωμάτωση διαφόρων βιολογικών φαινομένων σε τόσο σύνθετα μοντέλα απαιτεί μεγάλο αριθμό παραμέτρων με μη προσδιορισμένα ή πολύ μεγάλα εύρη τιμών. Αυτό συνεπάγεται την ανάγκη αναζήτησης πολύ μεγάλων χώρων παραμέτρων προκειμένου να προσαρμοστεί το μοντέλο στα κλινικά δεδομένα. Η πειραματική ή κλινική μέτρηση πολλών παραμέτρων μπορεί να είναι ιδιαίτερα επίπονη ή προς το παρόν αδύνατη. Η διαισθητική κατανόηση των επιπτώσεων των τιμών τέτοιων παραμέτρων χαμηλού επιπέδου μπορεί ακόμη και να είναι πρακτικά ανέφικτη στο κλινικό περιβάλλον. Τέτοια ζητήματα έχουν γενικά εμποδίσει την κλινική εφαρμογή πολυκλιμακωτών μαθηματικών μοντέλων ογκολογίας.

The CERvical cancer ONCOsimulator (CERONCO), developed within the context of the EU-funded DrTherapat project

^{8}

is a multiscale computational model of cervical cancer response to radiotherapy treatment in the patient-individualized context. The clinical orientation of the model has been a fundamental guiding principle throughout its development. CERONCO parameters are related to the explicit description of several important biological mechanisms. Central aims of this study were to clinically adapt CERONCO by exploiting sets of real multi-scale biodata, in a way that the previously described difficulties are minimized, and to demonstrate the potential of the model to offer qualitative and quantitative information on the regression profiles of cervical tumours, complementary to that of more simple radiobiological models.
Ο CERvical cancer ONCOsimulator (CERONCO), που αναπτύχθηκε στο πλαίσιο του έργου DrTherapat, χρηματοδοτούμενου από την ΕΕ

^{8}

, είναι ένα πολυκλιμακωτό υπολογιστικό μοντέλο της απόκρισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στη θεραπεία με ακτινοθεραπεία σε εξατομικευμένο πλαίσιο. Ο κλινικός προσανατολισμός του μοντέλου αποτέλεσε θεμελιώδη κατευθυντήρια αρχή καθ' όλη τη διάρκεια της ανάπτυξής του. Οι παράμετροι του CERONCO σχετίζονται με την ρητή περιγραφή διαφόρων σημαντικών βιολογικών μηχανισμών. Κεντρικοί στόχοι της παρούσας μελέτης ήταν η κλινική προσαρμογή του CERONCO με την αξιοποίηση συνόλων πραγματικών βιολογικών δεδομένων πολλαπλών κλιμάκων, κατά τρόπο ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι προαναφερθείσες δυσκολίες, και η απόδειξη της δυνατότητας του μοντέλου να παρέχει ποιοτικές και ποσοτικές πληροφορίες σχετικά με τα προφίλ υποστροφής των όγκων του τραχήλου της μήτρας, συμπληρωματικά προς τα απλούστερα ραδιοβιολογικά μοντέλα.

For this purpose, a clinically-enhanced model parameterization methodology has been designed. The central idea of the proposed methodology lies in a tumour features-based search of the parameter space. The proposed algorithm creates a one-to-many correspondence between a number of user-selected clinically meaningful tumour features and CERONCO’s model parameter values. These features do not constitute parameters of the mathematical model; instead, based on their values the system automatically assigns adequate values to the model parameters. In this way, an interface between the clinical and the mathematical reality of the studied tumours is devised, which is expected to significantly facilitate the usage of the model and the interpretation of its results in the clinical setting.
Για το σκοπό αυτό, έχει σχεδιαστεί μια κλινικά βελτιωμένη μεθοδολογία παραμετροποίησης μοντέλων. Η κεντρική ιδέα της προτεινόμενης μεθοδολογίας έγκειται στην αναζήτηση του χώρου παραμέτρων με βάση τα χαρακτηριστικά του όγκου. Ο προτεινόμενος αλγόριθμος δημιουργεί μια αντιστοιχία ενός προς πολλά μεταξύ ενός αριθμού κλινικά σημαντικών χαρακτηριστικών του όγκου που επιλέγονται από τον χρήστη και των τιμών των παραμέτρων του μοντέλου CERONCO. Αυτά τα χαρακτηριστικά δεν αποτελούν παραμέτρους του μαθηματικού μοντέλου. Αντ' αυτού, με βάση τις τιμές τους, το σύστημα αποδίδει αυτόματα τις κατάλληλες τιμές στις παραμέτρους του μοντέλου. Με αυτόν τον τρόπο, δημιουργείται μια διεπαφή μεταξύ της κλινικής και της μαθηματικής πραγματικότητας των όγκων που μελετώνται, η οποία αναμένεται να διευκολύνει σημαντικά τη χρήση του μοντέλου και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων του στο κλινικό περιβάλλον.

Additionally, a methodological framework for the predictive use of the model was designed, which includes a scoring method to quantitatively reflect the similarity and bilateral predictive ability of any two tumours in terms of their regression profile. In the following sections, this framework is presented along with the results of predictive tests that have been performed at this stage of our research, by exploiting the datasets of eight cervical cancer patients.
Επιπλέον, σχεδιάστηκε ένα μεθοδολογικό πλαίσιο για την προγνωστική χρήση του μοντέλου, το οποίο περιλαμβάνει μια μέθοδο βαθμολόγησης για την ποσοτική αποτύπωση της ομοιότητας και της αμφίδρομης προγνωστικής ικανότητας οποιωνδήποτε δύο όγκων όσον αφορά το προφίλ υποστροφής τους. Στις επόμενες ενότητες, παρουσιάζεται το πλαίσιο αυτό μαζί με τα αποτελέσματα των προγνωστικών δοκιμών που έχουν πραγματοποιηθεί στο παρόν στάδιο της έρευνάς μας, αξιοποιώντας τα σύνολα δεδομένων οκτώ ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Materials and Methods Υλικά και μέθοδοι

Simulation model. CERONCO is a predominantly discrete multiscale computational model of cervical cancer response to treatment (external beam radiotherapy with concomitant weekly cisplatin, followed by pulsed dose rate brachytherapy) in the patient-individualized context. It makes use of the available multiscale (e.g. imaging, histological, treatment) longitudinal data of the patient. CERONCO follows a cellular automaton approach.
Μοντέλο προσομοίωσης. Το CERONCO είναι ένα κυρίως διακριτό υπολογιστικό μοντέλο πολλαπλών κλιμάκων της απόκρισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στη θεραπεία (εξωτερική ακτινοθεραπεία με ταυτόχρονη εβδομαδιαία χορήγηση σισπλατίνης, ακολουθούμενη από βραχυθεραπεία με παλμική δόση) σε εξατομικευμένο πλαίσιο. Χρησιμοποιεί τα διαθέσιμα διαχρονικά δεδομένα πολλαπλών κλιμάκων (π.χ. απεικόνιση, ιστολογική εξέταση, θεραπεία) της ασθενούς. Το CERONCO ακολουθεί μια προσέγγιση κυτταρικού αυτομάτου.

Core algorithms of the model can be found in our previous publications. These algorithms have been adapted and combined as necessary in order to address the particularities of the considered cervical cancer treatment. For the general features of the model see

^{9 - 11}

For basic concepts with regards to cisplatin chemotherapy modeling see

^{11}

and with regards to External Beam Radiation Therapy (EBRT) modeling see

^{9, 12, 13}

, For related sensitivity analyses see

^{10, 11}

, A new simulation module has been developed for Pulsed Dose Rate Brachytherapy (PDR-BT) modeling. This module is presented below, along with a basic outline of the main simulation model, to facilitate the understanding of the current work.
Οι βασικοί αλγόριθμοι του μοντέλου μπορούν να βρεθούν σε προηγούμενες δημοσιεύσεις μας. Αυτοί οι αλγόριθμοι έχουν προσαρμοστεί και συνδυαστεί όπως απαιτείται, προκειμένου να αντιμετωπιστούν οι ιδιαιτερότητες της θεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που εξετάζεται. Για τα γενικά χαρακτηριστικά του μοντέλου, βλ.

^{9 - 11}

. Για τις βασικές έννοιες σχετικά με τη μοντελοποίηση της χημειοθεραπείας με σισπλατίνη, βλ.

^{11}

και για τη μοντελοποίηση της εξωτερικής ακτινοθεραπείας (EBRT), βλ.

^{9, 12, 13}

. Για σχετικές αναλύσεις ευαισθησίας, βλ.

^{10, 11}

. Έχει αναπτυχθεί μια νέα μονάδα προσομοίωσης για τη μοντελοποίηση της βραχυθεραπείας με παλμική δόση (PDR-BT). Αυτή η ενότητα παρουσιάζεται παρακάτω, μαζί με μια βασική περιγραφή του κύριου μοντέλου προσομοίωσης, για να διευκολυνθεί η κατανόηση της τρέχουσας εργασίας.

The region of interest (Gross Tumour Volume, GTV) as derived from the imaging data is represented by a three-dimensional discretization mesh. The elementary volume of the mesh is called Geometrical Cell (GC). At initialization, each GC accommodates a number of biological cells (defined based on the typical cell density of

10^{9}

cells

/ {cm}^{3}

, unless more specific information for a particular tumour is available); each cell can belong in any of the following five classes: Stem cell; LIMP cell (LImited Mitotic Potential or committed progenitor cell); Terminally differentiated cell; Apoptotic cell; Necrotic cell. The cell cycle phases (G1, S, G2, M) and the dormant (G0) phase constitute subclasses in which stem or LIMP cells may reside.
Η περιοχή ενδιαφέροντος (ακαθάριστος όγκος όγκου, GTV) όπως προκύπτει από τα δεδομένα απεικόνισης αντιπροσωπεύεται από ένα τρισδιάστατο πλέγμα διακριτοποίησης. Ο στοιχειώδης όγκος του πλέγματος ονομάζεται γεωμετρικό κύτταρο (GC). Κατά την αρχικοποίηση, κάθε GC φιλοξενεί έναν αριθμό βιολογικών κυττάρων (που ορίζονται με βάση την τυπική κυτταρική πυκνότητα

10^{9}

κυττάρων

/ {cm}^{3}

, εκτός εάν υπάρχουν πιο συγκεκριμένες πληροφορίες για έναν συγκεκριμένο όγκο). Κάθε κύτταρο μπορεί να ανήκει σε οποιαδήποτε από τις ακόλουθες πέντε κατηγορίες: Βλαστικό κύτταρο; Κύτταρο LIMP (περιορισμένο μιτωτικό δυναμικό ή προγονικό κύτταρο); Τερματικά διαφοροποιημένο κύτταρο, Αποπτωτικό κύτταρο, Νεκρωτικό κύτταρο. Οι φάσεις του κυτταρικού κύκλου (G1, S, G2, M) και η φάση αδράνειας (G0) αποτελούν υποκατηγορίες στις οποίες μπορούν να ανήκουν τα βλαστικά ή τα LIMP κύτταρα.

Figure 1 depicts CERONCO’s cytokinetic decision calculator, which dictates the transitions between cell states (1-hour time step). The cytokinetic model incorporates several cellular-level phenomena: cycling of proliferating cells, symmetric and asymmetric stem cell division, terminal differentiation of LIMP cells, transition of proliferating cells to dormancy, reentrance of dormant hypoxic cells into the active cell cycle, necrosis of inadequately
Το Σχήμα 1 απεικονίζει τον υπολογιστή κυτταροκινητικής απόφασης της CERONCO, ο οποίος καθορίζει τις μεταβάσεις μεταξύ των καταστάσεων των κυττάρων (βήμα χρόνου 1 ώρα). Το κυτταροκινητικό μοντέλο ενσωματώνει διάφορα φαινόμενα σε κυτταρικό επίπεδο: κύκλο πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων, συμμετρική και ασύμμετρη διαίρεση βλαστικών κυττάρων, τελική διαφοροποίηση των LIMP κυττάρων, μετάβαση των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων σε κατάσταση νάρκης, επανείσοδος των νεκρωτικών υποξικών κυττάρων στον ενεργό κυτταρικό κύκλο, νέκρωση των ανεπαρκώς

Figure 1. Schematic depiction of CERONCO’s cytokinetic decision calculator. The calculator dictates the transitions between cell states, which are determined by corresponding model parameters (see Table 1) with a time step of 1 h . It incorporates: cycling of proliferating cells through the successive cell cycle phases; symmetric and asymmetric modes of stem cell division; terminal differentiation of committed progenitor cells after a number of mitotic divisions; transition of proliferating cells to the dormant phase due to inadequate supply of oxygen and nutrients; reentering of dormant G0 cells into the active cell cycle due to local restoration of oxygen and nutrient supplies, spontaneous apoptosis, necrosis of inadequately nourished tumour cells, irradiationinduced cell death through necrosis, chemotherapy induced cell death through apoptosis. LIMP: Limited Mitotic Potential cells. DIFF: Terminally differentiated cells. G1: Gap 1 phase. S: DNA synthesis phase. G2: Gap 2 phase. M: Mitosis. G0: dormant phase. Hit: cells lethally hit by irradiation/drug.
Σχήμα 1. Σχηματική απεικόνιση του υπολογιστή κυτταροκινετικής απόφασης της CERONCO. Ο υπολογιστής καθορίζει τις μεταβάσεις μεταξύ των καταστάσεων των κυττάρων, οι οποίες προσδιορίζονται από τις αντίστοιχες παραμέτρους του μοντέλου (βλ. Πίνακα 1) με χρονικό βήμα 1 ώρα. Περιλαμβάνει: τον κύκλο των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων μέσω των διαδοχικών φάσεων του κυτταρικού κύκλου συμμετρικούς και ασύμμετρους τρόπους διαίρεσης των βλαστικών κυττάρων, τελική διαφοροποίηση των προγονικών κυττάρων μετά από έναν αριθμό μιτωτικών διαιρέσεων, μετάβαση των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων στην αδρανή φάση λόγω ανεπαρκούς παροχής οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών, επανείσοδος των αδρανών κυττάρων G0 στον ενεργό κυτταρικό κύκλο λόγω τοπικής αποκατάστασης της παροχής οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών, αυθόρμητη απόπτωση, νέκρωση των ανεπαρκώς θρεπτόμενων καρκινικών κυττάρων, κυτταρικός θάνατος λόγω ακτινοβολίας μέσω νέκρωσης, κυτταρικός θάνατος λόγω LIMP: Κύτταρα με περιορισμένο μιτωτικό δυναμικό. DIFF: Τερματικά διαφοροποιημένα κύτταρα. G1: Φάση Gap 1. S: Φάση σύνθεσης DNA. G2: Φάση Gap 2. M: Μίτωση. G0: Φάση αδράνειας. Hit: Κύτταρα που έχουν υποστεί θανατηφόρα ακτινοβολία/φάρμακο.
nourished tumour cells, spontaneous apoptosis, and cell necrosis and apoptosis due to therapy. Cell kill by EBRT is modelled based on the Linear-Quadratic (LQ) model

^{9, 12, 13}

Additive toxicity of radiotherapy and chemotherapy is considered

^{14}

. The model offers the possibility of assigning increased radiosensitivity/chemosensitivity to stem cells compared to LIMP cells

^{15 - 17}

.
θρεπτικά κύτταρα όγκου, αυθόρμητη απόπτωση και νέκρωση κυττάρων και απόπτωση λόγω θεραπείας. Η κυτταρική θανάτωση από την EBRT μοντελοποιείται με βάση το γραμμικό-τετραγωνικό (LQ) μοντέλο

^{9, 12, 13}

. Λαμβάνεται υπόψη η αθροιστική τοξικότητα της ακτινοθεραπείας και της χημειοθεραπείας

^{14}

. Το μοντέλο προσφέρει τη δυνατότητα να αποδοθεί αυξημένη ακτινοευαισθησία/χημειοευαισθησία στα βλαστικά κύτταρα σε σύγκριση με τα LIMP κύτταρα

^{15 - 17}

A new module simulating PDR-BT treatment has been developed, based on the modified LQ model with correction for incomplete repair

^{17 - 20}

. Considering a fraction of PDR-BT consisting of N pulses of dose d and an inter-pulse interval on the order of one hour, sub-lethal damage may not be completely repaired and the final survival fraction is given by:
Έχει αναπτυχθεί μια νέα ενότητα που προσομοιώνει τη θεραπεία PDR-BT, με βάση το τροποποιημένο μοντέλο LQ με διόρθωση για ατελή αποκατάσταση

^{17 - 20}

. Λαμβάνοντας υπόψη ένα κλάσμα PDR-BT που αποτελείται από N παλμούς δόσης d και ένα διάστημα μεταξύ των παλμών της τάξης της μίας ώρας, η υποθανατηφόρα βλάβη ενδέχεται να μην αποκατασταθεί πλήρως και το τελικό ποσοστό επιβίωσης δίνεται από:

{SF}_{N} (d) = \exp [- (α Nd + β {NG}_{N} d^{2})]

where

G_{N}

is the Lea-Catcheside factor, and the

α

(alpha) and

β

(beta) parameters are the linear and the quadratic radiosensitivity coefficients, respectively, of the irradiated cells.
όπου

G_{N}

είναι ο συντελεστής Lea-Catcheside και οι παράμετροι

α

(άλφα) και

β

(βήτα) είναι οι γραμμικοί και οι τετραγωνικοί συντελεστές ακτινοευαισθησίας, αντίστοιχα, των ακτινοβολημένων κυττάρων.

The LQ model is based on the curvilinear nature of dose-response curves for the log of cell survival

^{21}

. It considers two cell-killing components: a linear component (alpha component) and a quadratic component (beta component). The parameters alpha and beta determine the initial slope and the degree of downward curvature, respectively, of the survival curve. According to the most common mechanistic interpretation, the yield of lethal lesions is the sum of lethal lesions produced from single radiation tracks (which are linearly related to dose, the alpha component) and lethal lesions produced from two radiation tracks (which are quadratically related to dose, the beta component); i.e. the latter quantifies the interaction of sublethal events. The dose at which these two components of cell killing are equal is the alpha/beta ratio. Since sublethal lesions can be repaired prior to resulting in a lethal event, the beta component is modified by the Lea-Catcheside time factor (

G_{N}

) to take into account dependence on dose protraction or fractionation

^{21}

. Protracting the exposure time potentially allows the first lesion to be repaired before the second is produced, and the LQ approach quantifies this effect

^{21}

. In general,

G_{N}

is determined by the rate of sublethal damage repair and the particular fractionation pattern with which the dose is delivered. It is a dimensionless quantity that can take values from 0 to 1 . For acute exposures

G_{N} \to 1

, and for very long exposures

G_{N} \to 0

(“acute” and “long” are defined relative to the half -time for sublethal damage repair).
Το μοντέλο LQ βασίζεται στην καμπυλόγραμμη φύση των καμπυλών δόσης-απόκρισης για το λογάριθμο της επιβίωσης των κυττάρων

^{21}

. Λαμβάνει υπόψη δύο συστατικά που προκαλούν κυτταρική νέκρωση: ένα γραμμικό συστατικό (συντελεστής άλφα) και ένα τετραγωνικό συστατικό (συντελεστής βήτα). Οι παράμετροι άλφα και βήτα καθορίζουν την αρχική κλίση και τον βαθμό καμπυλότητας προς τα κάτω, αντίστοιχα, της καμπύλης επιβίωσης. Σύμφωνα με την πιο κοινή μηχανιστική ερμηνεία, η απόδοση των θανατηφόρων βλαβών είναι το άθροισμα των θανατηφόρων βλαβών που παράγονται από μεμονωμένες ακτινοβολίες (οι οποίες σχετίζονται γραμμικά με τη δόση, η συνιστώσα άλφα) και των θανατηφόρων βλαβών που παράγονται από δύο ακτινοβολίες (οι οποίες σχετίζονται τετραγωνικά με τη δόση, η συνιστώσα βήτα). Δηλαδή, η τελευταία ποσοτικοποιεί την αλληλεπίδραση των υποθανατηφόρων συμβάντων. Η δόση στην οποία αυτές οι δύο συνιστώσες της κυτταρικής θανάτωσης είναι ίσες είναι η αναλογία άλφα/βήτα. Δεδομένου ότι οι υποθανατηφόρες βλάβες μπορούν να επιδιορθωθούν πριν οδηγήσουν σε θανατηφόρο συμβάν, η συνιστώσα βήτα τροποποιείται από τον παράγοντα χρόνου Lea-Catcheside (

G_{N}

) για να ληφθεί υπόψη η εξάρτηση από την παράταση της δόσης ή τον κατακερματισμό

^{21}

. Η παράταση του χρόνου έκθεσης ενδέχεται να επιτρέψει την επιδιόρθωση της πρώτης βλάβης πριν από την εμφάνιση της δεύτερης, και η προσέγγιση LQ ποσοτικοποιεί αυτό το φαινόμενο

^{21}

. Γενικά, το

G_{N}

καθορίζεται από τον ρυθμό αποκατάστασης της υποθανατηφόρας βλάβης και το συγκεκριμένο μοτίβο κλασματοποίησης με το οποίο χορηγείται η δόση. Είναι μια άμεση ποσότητα που μπορεί να λάβει τιμές από 0 έως 1 . Για οξείες εκθέσεις

G_{N} \to 1

και για πολύ μακρές εκθέσεις

G_{N} \to 0

(«οξεία» και «μακρά» ορίζονται σε σχέση με τον χρόνο ημίσειας ζωής για την αποκατάσταση της υποθανατηφόρου βλάβης).

Several studies addressing the issue of

G_{N}

factor calculation for PDR-BT appear in literature

^{19, 22}

, The computation of the

G_{N}

factor is based on the temporal characteristics of the dose (number of pulses, N, pulse duration,
Στη βιβλιογραφία

^{19, 22}

υπάρχουν αρκετές μελέτες που εξετάζουν το ζήτημα του υπολογισμού του παράγοντα

G_{N}

για το PDR-BT. Ο υπολογισμός του παράγοντα

G_{N}

βασίζεται στα χρονικά χαρακτηριστικά της δόσης (αριθμός παλμών, N, διάρκεια παλμού,

Model parameter Μοντέλο παραμέτρου	Description Περιγραφή	Literature-based approximate value range, Typical values Εγγύς εύρος τιμών βάσει βιβλιογραφίας, Τυπικές τιμές	Indicative references Ενδεικτικές αναφορές
$T_{c} (h)$	Cell cycle duration Διάρκεια κυτταρικού κύκλου	16-70 Typical: 24-26 16-70 Τυπικό: 24-26	41-43
$T_{G 0} (h)$	G0 duration G0 διάρκεια	96-240	25,44
$T_{N} (h)$	Necrosis duration Διάρκεια νέκρωσης	34-3456	5,6,45,46
$T_{A} (h)$	Apoptosis duration Διάρκεια απόπτωσης	0-25	47
$N_{LIMP}$	Number of LIMP (Limited Mitotic Potential) cell mitoses before terminal differentiation Αριθμός μιτώσεων κυττάρων LIMP (περιορισμένο μιτωτικό δυναμικό) πριν από την τελική διαφοροποίηση	Up to 18 Έως 18	46,48
$α ({Gy}^{- 1})$	Alpha parameter of the LQ model Παράμετρος άλφα του μοντέλου LQ	0.01-0.7 Typical: 0.3 0,01-0,7 Τυπική: 0,3	6,14,19,41,49
$β ({Gy}^{- 2})$	Beta parameter of the LQ model Παράμετρος βήτα του μοντέλου LQ	0.001-0.06 Typical $α / β = 10$ Gy 0,001-0,06 Τυπικό $α / β = 10$ Gy	49,50
OER	Oxygen Enhancement Ratio Αναλογία ενίσχυσης οξυγόνου	1.5-3.0 Typical: 2 1,5-3,0 Τυπικό: 2	14,23
$T_{1 / 2} (h)$	Sublethal damage repair half-time Επισκευή υποθανατηφόρων βλαβών στο μισό του χρόνου	0.26-5.7 Typical: 1.5 0,26-5,7 Τυπική: 1,5	19,22,23,49,50
CKR cisplatin CKR σισπλατίνη	Cisplatin Cell Kill Rate (fraction of stem and LIMP cells lethally hit at each drug administration) Ποσοστό θανάτωσης κυττάρων από σισπλατίνη (ποσοστό βλαστικών κυττάρων και LIMP κυττάρων που καταστρέφονται θανάσιμα με κάθε χορήγηση του φαρμάκου)	0-0.86	14,15,51
$R_{A} (h^{- 1})$	Spontaneous apoptosis rate of stem and LIMP cells (fraction of stem and LIMP cells dying through spontaneous apoptosis per hour) Ποσοστό αυθόρμητης απόπτωσης βλαστικών και LIMP κυττάρων (ποσοστό βλαστικών και LIMP κυττάρων που πεθαίνουν μέσω αυθόρμητης απόπτωσης ανά ώρα)	0.0004-0.008	48
$R_{NDiff} (h^{- 1})$	Necrosis rate of differentiated cells (fraction of differentiated cells dying through necrosis per hour) Ποσοστό νέκρωσης διαφοροποιημένων κυττάρων (ποσοστό διαφοροποιημένων κυττάρων που πεθαίνουν από νέκρωση ανά ώρα)	-	-
$R_{ADiff} (h^{- 1})$	Spontaneous apoptosis rate of differentiated cells (fraction of differentiated cells dying through spontaneous apoptosis per hour) Ποσοστό αυθόρμητης απόπτωσης διαφοροποιημένων κυττάρων (ποσοστό διαφοροποιημένων κυττάρων που πεθαίνουν μέσω αυθόρμητης απόπτωσης ανά ώρα)	0.09-0.104	48
$P_{G OtoG1} (h^{- 1})$	Fraction of dormant cells that re-enter cell cycle per hour Κλάσμα αδρανών κυττάρων που επανέρχονται στον κυτταρικό κύκλο ανά ώρα	0.01-0.06
$P_{sleep}$	Fraction of stem and LIMP cells entering G0 phase after mitosis Κλάσμα των κυττάρων του βλαστικού ιστού και των LIMP που εισέρχονται στη φάση G0 μετά τη μίτωση	0.0-1.0	11,44
$P_{sym}$	Fraction of stem cells at mitosis that perform symmetric division Κλάσμα βλαστικών κυττάρων στη μίτωση που εκτελούν συμμετρική διαίρεση	0.2-0.66	11,46
Tumour characteristic Χαρακτηριστικά όγκου	Literature-based approximate value range, Typical values Εγγύς εύρος τιμών βάσει βιβλιογραφίας, Τυπικές τιμές
Tumour Volume Doubling Time $T_{d}$ (days) Χρόνος διπλασιασμού του όγκου του όγκου $T_{d}$ (ημέρες)	20-3750 Typical: 80-300 20-3750 Τυπικό: 80-300		35,36,42
Growth fraction GF (percentage of proliferating tumour cells over total living tumour cells) (%) Κλάσμα ανάπτυξης GF (ποσοστό πολλαπλασιαζόμενων καρκινικών κυττάρων επί το σύνολο των ζωντανών καρκινικών κυττάρων) (%)	4.1-97.8% Typical: 40-50% 4,1-97,8% Τυπική: 40-50%		26-28
Hypoxic fraction (percentage of hypoxic tumour cells over total tumour cells) (%) Υποξικό κλάσμα (ποσοστό υποξικών καρκινικών κυττάρων επί του συνόλου των καρκινικών κυττάρων) (%)	0-99.2% Typical: 30-60% 0-99,2% Τυπική: 30-60%		5,25,26,29,30
Apoptotic fraction (percentage of apoptotic tumour cells over all living tumour cells) (%) Αποπτωτικό κλάσμα (ποσοστό αποπτωτικών καρκινικών κυττάρων σε σχέση με το σύνολο των ζωντανών καρκινικών κυττάρων) (%)	0-6.8% Typical: 1% 0-6,8% Τυπική: 1%		27,28,51
Stem cell fraction (percentage of tumour stem cells over all living tumour cells) (%) Κλάσμα βλαστικών κυττάρων (ποσοστό των βλαστικών κυττάρων του όγκου σε σχέση με το σύνολο των ζωντανών κυττάρων του όγκου) (%)	0.13-7% Typical: 1% 0,13-7% Τυπική: 1%		16,17,52-54

Model parameter Description Literature-based approximate value range, Typical values Indicative references T_(c)(h) Cell cycle duration 16-70 Typical: 24-26 41-43 T_(G0)(h) G0 duration 96-240 25,44 T_(N)(h) Necrosis duration 34-3456 5,6,45,46 T_(A)(h) Apoptosis duration 0-25 47 N_("LIMP ") Number of LIMP (Limited Mitotic Potential) cell mitoses before terminal differentiation Up to 18 46,48 alpha(Gy^(-1)) Alpha parameter of the LQ model 0.01-0.7 Typical: 0.3 6,14,19,41,49 beta(Gy^(-2)) Beta parameter of the LQ model 0.001-0.06 Typical alpha//beta=10 Gy 49,50 OER Oxygen Enhancement Ratio 1.5-3.0 Typical: 2 14,23 T_(1//2)(h) Sublethal damage repair half-time 0.26-5.7 Typical: 1.5 19,22,23,49,50 CKR cisplatin Cisplatin Cell Kill Rate (fraction of stem and LIMP cells lethally hit at each drug administration) 0-0.86 14,15,51 R_(A)(h^(-1)) Spontaneous apoptosis rate of stem and LIMP cells (fraction of stem and LIMP cells dying through spontaneous apoptosis per hour) 0.0004-0.008 48 R_("NDiff ")(h^(-1)) Necrosis rate of differentiated cells (fraction of differentiated cells dying through necrosis per hour) - - R_("ADiff ")(h^(-1)) Spontaneous apoptosis rate of differentiated cells (fraction of differentiated cells dying through spontaneous apoptosis per hour) 0.09-0.104 48 P_(G" OtoG1 ")(h^(-1)) Fraction of dormant cells that re-enter cell cycle per hour 0.01-0.06 P_("sleep ") Fraction of stem and LIMP cells entering G0 phase after mitosis 0.0-1.0 11,44 P_("sym ") Fraction of stem cells at mitosis that perform symmetric division 0.2-0.66 11,46 Tumour characteristic Literature-based approximate value range, Typical values Tumour Volume Doubling Time T_(d) (days) 20-3750 Typical: 80-300 35,36,42 Growth fraction GF (percentage of proliferating tumour cells over total living tumour cells) (%) 4.1-97.8% Typical: 40-50% 26-28 Hypoxic fraction (percentage of hypoxic tumour cells over total tumour cells) (%) 0-99.2% Typical: 30-60% 5,25,26,29,30 Apoptotic fraction (percentage of apoptotic tumour cells over all living tumour cells) (%) 0-6.8% Typical: 1% 27,28,51 Stem cell fraction (percentage of tumour stem cells over all living tumour cells) (%) 0.13-7% Typical: 1% 16,17,52-54

| Model parameter | Description | Literature-based approximate value range, Typical values | Indicative references | | :--- | :--- | :--- | :--- | | $\mathrm{T}_{\mathrm{c}}(\mathrm{h})$ | Cell cycle duration | 16-70 Typical: 24-26 | 41-43 | | $\mathrm{T}_{\mathrm{G} 0}(\mathrm{~h})$ | G0 duration | 96-240 | 25,44 | | $\mathrm{T}_{\mathrm{N}}(\mathrm{h})$ | Necrosis duration | 34-3456 | 5,6,45,46 | | $\mathrm{T}_{\mathrm{A}}(\mathrm{h})$ | Apoptosis duration | 0-25 | 47 | | $\mathrm{N}_{\text {LIMP }}$ | Number of LIMP (Limited Mitotic Potential) cell mitoses before terminal differentiation | Up to 18 | 46,48 | | $\alpha\left(\mathrm{Gy}^{-1}\right)$ | Alpha parameter of the LQ model | 0.01-0.7 Typical: 0.3 | 6,14,19,41,49 | | $\beta\left(\mathrm{Gy}^{-2}\right)$ | Beta parameter of the LQ model | 0.001-0.06 Typical $\alpha / \beta=10$ Gy | 49,50 | | OER | Oxygen Enhancement Ratio | 1.5-3.0 Typical: 2 | 14,23 | | $\mathrm{T}_{1 / 2}(\mathrm{~h})$ | Sublethal damage repair half-time | 0.26-5.7 Typical: 1.5 | 19,22,23,49,50 | | CKR cisplatin | Cisplatin Cell Kill Rate (fraction of stem and LIMP cells lethally hit at each drug administration) | 0-0.86 | 14,15,51 | | $\mathrm{R}_{\mathrm{A}}\left(\mathrm{h}^{-1}\right)$ | Spontaneous apoptosis rate of stem and LIMP cells (fraction of stem and LIMP cells dying through spontaneous apoptosis per hour) | 0.0004-0.008 | 48 | | $\mathrm{R}_{\text {NDiff }}\left(\mathrm{h}^{-1}\right)$ | Necrosis rate of differentiated cells (fraction of differentiated cells dying through necrosis per hour) | - | - | | $\mathrm{R}_{\text {ADiff }}\left(\mathrm{h}^{-1}\right)$ | Spontaneous apoptosis rate of differentiated cells (fraction of differentiated cells dying through spontaneous apoptosis per hour) | 0.09-0.104 | 48 | | $\mathrm{P}_{\mathrm{G} \text { OtoG1 }}\left(\mathrm{h}^{-1}\right)$ | Fraction of dormant cells that re-enter cell cycle per hour | 0.01-0.06 | | | $\mathrm{P}_{\text {sleep }}$ | Fraction of stem and LIMP cells entering G0 phase after mitosis | 0.0-1.0 | 11,44 | | $\mathrm{P}_{\text {sym }}$ | Fraction of stem cells at mitosis that perform symmetric division | 0.2-0.66 | 11,46 | | Tumour characteristic | Literature-based approximate value range, Typical values | | | | Tumour Volume Doubling Time $\mathrm{T}_{\mathrm{d}}$ (days) | 20-3750 Typical: 80-300 | | 35,36,42 | | Growth fraction GF (percentage of proliferating tumour cells over total living tumour cells) (%) | 4.1-97.8% Typical: 40-50% | | 26-28 | | Hypoxic fraction (percentage of hypoxic tumour cells over total tumour cells) (%) | 0-99.2% Typical: 30-60% | | 5,25,26,29,30 | | Apoptotic fraction (percentage of apoptotic tumour cells over all living tumour cells) (%) | 0-6.8% Typical: 1% | | 27,28,51 | | Stem cell fraction (percentage of tumour stem cells over all living tumour cells) (%) | 0.13-7% Typical: 1% | | 16,17,52-54 |

Table 1. CERONCO tumour dynamics parameters and derived-therefrom tumour features, along with literature-defined typical values and plausible value ranges. Citations to indicative articles are provided. “Typical values” (when available) refer to the most commonly used values in the relevant literature, and usually (but not in all studies) correspond to mean values.
Πίνακας 1. Παράμετροι δυναμικής του όγκου CERONCO και χαρακτηριστικά του όγκου που προκύπτουν από αυτές, μαζί με τις τυπικές τιμές που ορίζονται στη βιβλιογραφία και τα εύλογα εύρη τιμών. Παρατίθενται παραπομπές σε ενδεικτικά άρθρα. Οι «τυπικές τιμές» (όταν είναι διαθέσιμες) αναφέρονται στις τιμές που χρησιμοποιούνται πιο συχνά στη σχετική βιβλιογραφία και συνήθως (αλλά όχι σε όλες τις μελέτες) αντιστοιχούν στις μέσες τιμές.

t

, inter-pulse interval,

x

, ) and the irradiated cells’ repair half-time

T_{1 / 2}

. Repair is assumed to follow first-order kinetics and is modelled by a monoexponential function with rate constant

μ

(see also equation (7) below). The derivation of the following equation, used within CERONCO after each successive pulse to compute the survival fraction, is presented in the Supplementary Material (Section SA):

t

, διάστημα μεταξύ παλμών,

x

, ) και ο χρόνος ημίσειας ζωής των ακτινοβολημένων κυττάρων

T_{1 / 2}

. Η επιδιόρθωση θεωρείται ότι ακολουθεί κινητική πρώτης τάξης και μοντελοποιείται με μια μονοεκθετική συνάρτηση με σταθερά ταχύτητας

μ

(βλ. επίσης την εξίσωση (7) παρακάτω). Η παράγωγη της ακόλουθης εξίσωσης, που χρησιμοποιείται στο CERONCO μετά από κάθε διαδοχικό παλμό για τον υπολογισμό του κλάσματος επιβίωσης, παρουσιάζεται στο Συμπληρωματικό Υλικό (Ενότητα SA):

S F_{i} (d) = \exp (- α d) \exp [- β d^{2} (i G_{i} - (i - 1) G_{i - 1})], i = 1, \dots, N

G_{i}

is computed

\forall i \geq 2

by the equations:

G_{i}

υπολογίζεται

\forall i \geq 2

από τις εξισώσεις:

\begin{matrix} G_{i} (P D R) = \frac{2}{μ t} [1 - \frac{i Y - S Y^{2}}{i μ t}] \\ Y = 1 - e^{- μ t} \\ S = \frac{i K - K - i K^{2} e^{- μ t} + K^{i + 1} e^{- μ i t}}{{(1 - K e^{- μ t})}^{2}} \end{matrix}

\begin{aligned} K = e^{- μ x} \\ μ = \frac{\ln 2}{T_{1 / 2}} \end{aligned}

where t is the duration of each pulse, x is the time between pulses without irradiation,

μ

is the repair rate constant, and

T_{1 / 2}

is the half time for sub-lethal damage repair.
όπου t είναι η διάρκεια κάθε παλμού, x είναι ο χρόνος μεταξύ των παλμών χωρίς ακτινοβολία,

μ

είναι η σταθερά του ρυθμού επιδιόρθωσης και

T_{1 / 2}

είναι ο χρόνος που απαιτείται για την επιδιόρθωση της υποθανατηφόρας βλάβης.

For the first pulse the following equation is used

^{23}

:
Για τον πρώτο παλμό χρησιμοποιείται η ακόλουθη εξίσωση

^{23}

G_{1} = \frac{2 [\exp (- μ t) + μ t - 1]}{(μ t)^{2}}

Equation (8) can be derived from equations (3-7) for

i = 1

and

x \to \infty

.
Η εξίσωση (8) μπορεί να προκύψει από τις εξισώσεις (3-7) για

i = 1

και

x \to \infty

.
Equation (2) is a modification of the LQ model that can be used after each successive pulse and takes into account the current number of living tumour cells. This number is defined by the competing processes of cell death (due to radiotherapy, apoptosis, and necrosis) and cell birth as incorporated in the cytokinetic model of Fig. 1.
Η εξίσωση (2) είναι μια τροποποίηση του μοντέλου LQ που μπορεί να χρησιμοποιηθεί μετά από κάθε διαδοχικό παλμό και λαμβάνει υπόψη τον τρέχοντα αριθμό των ζωντανών καρκινικών κυττάρων. Ο αριθμός αυτός ορίζεται από τις ανταγωνιστικές διαδικασίες του κυτταρικού θανάτου (λόγω ακτινοθεραπείας, απόπτωσης και νέκρωσης) και της κυτταρικής γέννησης, όπως ενσωματώνονται στο κυτταροκινητικό μοντέλο της Εικ. 1.

Following tumour initialization (section “The tumour profile concept”), at each subsequent time step the mesh is scanned and the spatiotemporal evolution rules are applied. Each complete scan can be viewed as consisting of two sequential scans

^{10}

. The first one updates the state of each GC by applying the rules of the cytokinetic model of Fig. 1. The second one deals with the rules governing the movement of cells throughout the tumour region. The non-uniform dose distribution of BT renders a spatial handling of the tumours imperative.
Μετά την αρχική δημιουργία του όγκου (ενότητα «Η έννοια του προφίλ του όγκου»), σε κάθε επόμενο χρονικό βήμα το πλέγμα σαρώνεται και εφαρμόζονται οι κανόνες χωροχρονικής εξέλιξης. Κάθε πλήρης σάρωση μπορεί να θεωρηθεί ότι αποτελείται από δύο διαδοχικές σαρώσεις

^{10}

. Η πρώτη ενημερώνει την κατάσταση κάθε GC εφαρμόζοντας τους κανόνες του κυτταροκινητικού μοντέλου της Εικ. 1. Η δεύτερη ασχολείται με τους κανόνες που διέπουν την κίνηση των κυττάρων σε όλη την περιοχή του όγκου. Η μη ομοιόμορφη κατανομή της δόσης της BT καθιστά επιτακτική την χωρική αντιμετώπιση των όγκων.

A concise description of CERONCO tumour dynamics parameters is given in Table 1. A literature review has been performed to retrieve typical parameter values and value ranges for cervical cancer tumours. Table 1 includes important literature-derived quantitative information about CERONCO parameters and other tumour features whose values result from the selection of model parameter values.
Στον Πίνακα 1 παρατίθεται μια συνοπτική περιγραφή των παραμέτρων δυναμικής των όγκων CERONCO. Έχει πραγματοποιηθεί βιβλιογραφική ανασκόπηση για την ανάκτηση τυπικών τιμών παραμέτρων και εύρους τιμών για όγκους καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Ο Πίνακας 1 περιλαμβάνει σημαντικές ποσοτικές πληροφορίες που προέρχονται από τη βιβλιογραφία σχετικά με τις παραμέτρους CERONCO και άλλα χαρακτηριστικά των όγκων, των οποίων οι τιμές προκύπτουν από την επιλογή των τιμών των παραμέτρων του μοντέλου.

Patient data. Eight patients with squamous cervical carcinoma have been included in our study (Supplementary Material Section SB.1). The patients were treated as part of the EMBRACE clinical study

^{24}

. The therapeutic protocol involves EBRT with concomitant cisplatin, followed by two PDR-BT fractions. Follow-up data were not available.
Δεδομένα ασθενών. Στην μελέτη μας συμπεριλήφθηκαν οκτώ ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας (Συμπληρωματικό Υλικό, Ενότητα SB.1). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο πλαίσιο της κλινικής μελέτης EMBRACE

^{24}

. Το θεραπευτικό πρωτόκολλο περιλαμβάνει EBRT με ταυτόχρονη χορήγηση σισπλατίνης, ακολουθούμενη από δύο δόσεις PDR-BT. Δεν ήταν διαθέσιμα δεδομένα παρακολούθησης.

The patient-specific imaging data included T2 weighted MRI-derived 3D reconstructions of the Gross Tumour Volume for up to five time points:
Τα δεδομένα απεικόνισης του συγκεκριμένου ασθενούς περιελάμβαναν τρισδιάστατες ανακατασκευές του συνολικού όγκου του όγκου, που προέρχονταν από μαγνητική τομογραφία με στάθμιση T2, για έως και πέντε χρονικά σημεία:

Pretherapy (before start of EBRT)
Προθεραπεία (πριν από την έναρξη της EBRT)
Midterm (during EBRT) Ενδιάμεση αξιολόγηση (κατά τη διάρκεια της EBRT)
BT0 (before start of BT)
BT0 (πριν από την έναρξη της BT)
BT1 (start of first BT fraction)
BT1 (έναρξη του πρώτου κλάσματος BT)
BT2 (start of second BT fraction)
BT2 (έναρξη δεύτερου κλάσματος BT)

These 3D-reconstruction files supply the model with the tumour’s spatial information and correspond to the region of interest onto which the discretizing mesh is superimposed. Each GC of the mesh is labeled as tumour or non/tumour. BT1 and BT2 spatial dose distribution files (total dose per GC) are provided as well. For a short outline of the procedure used to create the above files see Supplementary Material (Section SB.2).
Αυτά τα αρχεία τρισδιάστατης ανακατασκευής παρέχουν στο μοντέλο τις χωρικές πληροφορίες του όγκου και αντιστοιχούν στην περιοχή ενδιαφέροντος στην οποία υπερτίθεται το πλέγμα διακριτοποίησης. Κάθε GC του πλέγματος επισημαίνεται ως όγκος ή μη όγκος. Παρέχονται επίσης αρχεία χωρικής κατανομής δόσης BT1 και BT2 (συνολική δόση ανά GC). Για μια σύντομη περιγραφή της διαδικασίας που χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία των παραπάνω αρχείων, βλ. Συμπληρωματικό υλικό (Ενότητα SB.2).

Patient-specific treatment data included:
Τα δεδομένα θεραπείας για κάθε ασθενή περιλάμβαναν:

EBRT schedule: total dose, number of fractions, fractionation scheme (dates for the 5 fractions per week - 1 fraction per day, no irradiation during weekends)
Πρόγραμμα EBRT: συνολική δόση, αριθμός κλασμάτων, σχήμα κλασματοποίησης (ημερομηνίες για τα 5 κλάσματα ανά εβδομάδα - 1 κλάσμα ανά ημέρα, χωρίς ακτινοβολία κατά τα Σαββατοκύριακα)
Cisplatin administration schedule (number of cycles - once per week)
Πρόγραμμα χορήγησης σισπλατίνης (αριθμός κύκλων - μία φορά την εβδομάδα)
PDR-BT schedule (two fractions of 20 pulses each, inter-pulse interval, pulse duration, date of each fraction administration). The GC pulse dose is derived from the total dose distribution file, by dividing the total dose to the GC by the number of pulses. The interval between successive pulses is 1 hour and the pulse duration is variable (0.2-0.3 hours).
Πρόγραμμα PDR-BT (δύο δόσεις των 20 παλμών η καθεμία, διάστημα μεταξύ παλμών, διάρκεια παλμού, ημερομηνία χορήγησης κάθε δόσης). Η δόση παλμού GC προκύπτει από το αρχείο κατανομής της συνολικής δόσης, διαιρώντας τη συνολική δόση στο GC με τον αριθμό των παλμών. Το διάστημα μεταξύ διαδοχικών παλμών είναι 1 ώρα και η διάρκεια του παλμού είναι μεταβλητή (0,2-0,3 ώρες).

All patient information was given in the context of the EU-FP7 project DrTherapat, Grant agreement no. 600852. Patient information was obtained with due observance of the rights of all patients involved and in compliance with all applicable laws and regulations, including the Declaration of Helsinki as revised by the World Medical Assembly, as well as the applicable procedures and the internal guidelines of the institution. Prior to the disclosure of the patient information the clinical institution has obtained appropriate informed consents from all the patients involved, or approval from the applicable ethical review board has been obtained, all in compliance with Applicable Patient Regulations. The patients were accrued at Aarhus University Hospital and the name of the ethical committee is “Videnskabsetisk komité, Region Midt, Denmark”.
Όλες οι πληροφορίες των ασθενών δόθηκαν στο πλαίσιο του προγράμματος DrTherapat του 7ου ΠΠ της ΕΕ, συμφωνία επιχορήγησης αριθ. 600852. Οι πληροφορίες των ασθενών αποκτήθηκαν με την τήρηση των δικαιωμάτων όλων των εμπλεκόμενων ασθενών και σύμφωνα με όλους τους ισχύοντες νόμους και κανονισμούς, συμπεριλαμβανομένης της Διακήρυξης του Ελσίνκι, όπως αναθεωρήθηκε από την Παγκόσμια Ιατρική Συνέλευση, καθώς και των εφαρμοστέων διαδικασιών και των εσωτερικών κατευθυντήριων γραμμών του ιδρύματος. Πριν από την αποκάλυψη των πληροφοριών των ασθενών, το κλινικό ίδρυμα έλαβε την κατάλληλη συγκατάθεση από όλους τους ασθενείς που συμμετείχαν ή την έγκριση της αρμόδιας επιτροπής δεοντολογίας, σύμφωνα με τους ισχύοντες κανονισμούς για τους ασθενείς. Οι ασθενείς συγκεντρώθηκαν στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Aarhus και το όνομα της επιτροπής δεοντολογίας είναι «Videnskabsetisk komité, Region Midt, Denmark».

The tumour profile concept. A new virtual tumour initialization and parameter estimation workflow has been designed.
Η έννοια του προφίλ όγκου. Έχει σχεδιαστεί μια νέα ροή εργασίας για την αρχική εκτίμηση και την εκτίμηση των παραμέτρων ενός εικονικού όγκου.

The first step is to assign values to the following three salient characteristics of the initial tumour, hereafter called “the tumour profile”:
Το πρώτο βήμα είναι να αποδοθούν τιμές στα ακόλουθα τρία βασικά χαρακτηριστικά του αρχικού όγκου, που στο εξής θα ονομάζονται «το προφίλ του όγκου»:

Growth Fraction Κλάσμα ανάπτυξης
(GF, percentage of proliferating cells over all living tumour cells)
(GF, ποσοστό πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων σε σχέση με το σύνολο των ζωντανών καρκινικών κυττάρων)
Hypoxic Fraction Υποξική κλάσμα
(HF, percentage of hypoxic cells, residing outside of the active cell cycle, over all tumour cells)
(HF, ποσοστό υποξικών κυττάρων, που βρίσκονται εκτός του ενεργού κυτταρικού κύκλου, σε σχέση με το σύνολο των καρκινικών κυττάρων)
Dead Fraction Νεκρό κλάσμα
(DF, percentage of dead cells over all tumour cells)
(DF, ποσοστό νεκρών κυττάρων επί του συνόλου των καρκινικών κυττάρων)
Additionally, the user selects:
Επιπλέον, ο χρήστης επιλέγει:
A cisplatin cell kill rate (CKR) value, reflecting the chemosensitivity of cancer cells to cisplatin
Η τιμή του δείκτη κυτταρικής θνησιμότητας από σισπλατίνη (CKR), που αντανακλά την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία με σισπλατίνη.
A tumour volume doubling time $(T_{d})$ value or a series of $T_{d}$ values.
Χρόνος διπλασιασμού του όγκου του όγκου $(T_{d})$ ή μια σειρά τιμών $T_{d}$ .

Subsequently, the algorithm automatically determines sets of model parameter values that conform to these initial tumour characteristics. There exists a one-to-many correspondence between these features {GF, HF, DF, Td, CKR} and possible sets of model parameter values. In the present study, the algorithm determines 100 sets of parameter values; it excludes parameter values lying outside the acceptable value ranges. For the mathematical relationships between tumour features and model parameter values see

^{11}

and Supplementary Section SC.
Στη συνέχεια, ο αλγόριθμος προσδιορίζει αυτόματα σύνολα τιμών παραμέτρων μοντέλου που συμμορφώνονται με αυτά τα αρχικά χαρακτηριστικά του όγκου. Υπάρχει μια αντιστοιχία ενός προς πολλά μεταξύ αυτών των χαρακτηριστικών {GF, HF, DF, Td, CKR} και των πιθανών συνόλων τιμών παραμέτρων του μοντέλου. Στην παρούσα μελέτη, ο αλγόριθμος προσδιορίζει 100 σύνολα τιμών παραμέτρων, αποκλείοντας τις τιμές παραμέτρων που βρίσκονται εκτός των αποδεκτών ορίων τιμών. Για τις μαθηματικές σχέσεις μεταξύ των χαρακτηριστικών του όγκου και των τιμών των παραμέτρων του μοντέλου, βλ.

^{11}

και το Συμπληρωματικό Τμήμα SC.

In this way, different sets of CERONCO parameter values can be grouped to different solution families, defined by the selected values of tumour features. This simulation workflow creates in essence an interface between the clinical and the mathematical reality of tumour evolution.
Με αυτόν τον τρόπο, διαφορετικά σύνολα τιμών παραμέτρων CERONCO μπορούν να ομαδοποιηθούν σε διαφορετικές οικογένειες λύσεων, που ορίζονται από τις επιλεγμένες τιμές των χαρακτηριστικών του όγκου. Αυτή η ροή εργασίας προσομοίωσης δημιουργεί ουσιαστικά μια διεπαφή μεταξύ της κλινικής και της μαθηματικής πραγματικότητας της εξέλιξης του όγκου.

The tumour profile-based search can consider various regions of the parameter space which imply different tumour behaviour. Different profiles translate into different initial tumour constitutions in terms of the various cell populations (proliferating cells, dormant cells etc.), which in turn are expected to exhibit variable response to therapy and long-term evolution.
Η αναζήτηση με βάση το προφίλ του όγκου μπορεί να λάβει υπόψη διάφορες περιοχές του χώρου παραμέτρων που υποδηλώνουν διαφορετική συμπεριφορά του όγκου. Τα διαφορετικά προφίλ μεταφράζονται σε διαφορετικές αρχικές συνθέσεις του όγκου όσον αφορά τους διάφορους κυτταρικούς πληθυσμούς (πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα, αδρανή κύτταρα κ.λπ.), οι οποίοι με τη σειρά τους αναμένεται να παρουσιάσουν μεταβλητή ανταπόκριση στη θεραπεία και μακροπρόθεσμη εξέλιξη.

If the user cannot acquire tangible patient-specific information about the tumour features, then they can test candidate scenarios. Otherwise, the available data should be used in order to refine the initialization procedure. GF and HF estimation in cervical cancer has been intensely researched, e.g. through Ki-67 studies and polarographic electrodes, respectively

^{5, 25 - 30}

, Recently, imaging-based methods have been also reported

^{31 - 34}

. DF estimation can be based on MRI data, as was the case in our study. Similarly, literature abounds with methods for estimation of tumour volume doubling time

^{35, 36}

.
Εάν ο χρήστης δεν μπορεί να αποκτήσει συγκεκριμένες πληροφορίες για τον όγκο του ασθενούς, τότε μπορεί να δοκιμάσει υποθετικά σενάρια. Διαφορετικά, τα διαθέσιμα δεδομένα θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν για να βελτιωθεί η διαδικασία αρχικοποίησης. Η εκτίμηση της GF και της HF στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχει ερευνηθεί εντατικά, π.χ. μέσω μελετών Ki-67 και πολωγραφικών ηλεκτροδίων, αντίστοιχα

^{5, 25 - 30}

. Πρόσφατα, έχουν επίσης αναφερθεί μέθοδοι βασισμένες στην απεικόνιση

^{31 - 34}

. Η εκτίμηση της DF μπορεί να βασιστεί σε δεδομένα MRI, όπως συνέβη στην μελέτη μας. Ομοίως, η βιβλιογραφία είναι πλούσια σε μεθόδους εκτίμησης του χρόνου διπλασιασμού του όγκου του όγκου

^{35, 36}

In sharp contrast, information about cisplatin chemosensitivity of cervical cancer cells is rather scarce; some efforts have addressed this issue as well

^{14 - 16}

. Previous model sensitivity analyses indicate that this tumour feature has a profound impact on the result of therapy

^{37}

. We have therefore decided to expose this crucial tumour characteristic as an adjustable feature of a simulation, in order to offer the possibility of testing several explicit scenarios.
Σε έντονη αντίθεση, οι πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων του τραχήλου της μήτρας στη χημειοθεραπεία με σισπλατίνη είναι μάλλον σπάνιες. Ορισμένες προσπάθειες έχουν επίσης ασχοληθεί με το θέμα αυτό

^{14 - 16}

. Προηγούμενες αναλύσεις ευαισθησίας μοντέλων δείχνουν ότι αυτό το χαρακτηριστικό του όγκου έχει σημαντική επίδραση στο αποτέλεσμα της θεραπείας

^{37}

. Ως εκ τούτου, αποφασίσαμε να εκθέσουμε αυτό το κρίσιμο χαρακτηριστικό του όγκου ως ρυθμιζόμενο χαρακτηριστικό μιας προσομοίωσης, προκειμένου να προσφέρουμε τη δυνατότητα δοκιμής διαφόρων σαφών σεναρίων.

Following initialization, tumour evolution is simulated according to the patient-specific treatment data. When the simulation is complete, the algorithm checks whether there is longitudinal volumetric agreement between the simulated and the clinical tumour, taking into account possible tumour delineation errors. A solution is a set of model parameter values for which the simulated tumour’s Volume Reduction Percentage (VRP)
Μετά την αρχικοποίηση, η εξέλιξη του όγκου προσομοιώνεται σύμφωνα με τα δεδομένα θεραπείας του συγκεκριμένου ασθενούς. Όταν η προσομοίωση ολοκληρωθεί, ο αλγόριθμος ελέγχει αν υπάρχει διαχρονική ογκομετρική συμφωνία μεταξύ του προσομοιωμένου και του κλινικού όγκου, λαμβάνοντας υπόψη πιθανά σφάλματα οριοθέτησης του όγκου. Μια λύση είναι ένα σύνολο τιμών παραμέτρων του μοντέλου για τις οποίες το ποσοστό μείωσης του όγκου (VRP) του προσομοιωμένου όγκου

V R P_{sim} = [\frac{V_{initial}^{sim} - V_{final}^{sim}}{V_{initial}^{sim}}] * 100 %

differs up to a predefined threshold from the corresponding VRP

_{clin}

, the latter calculated based on the real tumour’s GTV data, at all timepoints for which volumetric data are available.

V_{initial}^{sim}

and

V_{final}^{sim}

are the simulated initial and final tumour volume, respectively. The initial tumour volume is the pre-therapy volume. The final tumour volume can correspond to any of the subsequent time-points for which GTV is available.
διαφέρει έως ένα προκαθορισμένο όριο από το αντίστοιχο VRP

_{clin}

, το οποίο υπολογίζεται με βάση τα πραγματικά δεδομένα GTV του όγκου, σε όλα τα χρονικά σημεία για τα οποία υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα όγκου.

V_{initial}^{sim}

και

V_{final}^{sim}

είναι ο προσομοιωμένος αρχικός και τελικός όγκος του όγκου, αντίστοιχα. Ο αρχικός όγκος του όγκου είναι ο όγκος πριν από τη θεραπεία. Ο τελικός όγκος του όγκου μπορεί να αντιστοιχεί σε οποιοδήποτε από τα επόμενα χρονικά σημεία για τα οποία είναι διαθέσιμο το GTV.

The deviation thresholds between the clinical and simulated tumour VRPs have been chosen so as to reflect the existence of the abovementioned possible tumour contouring errors. Since the exact magnitude of such errors is unknown

^{38}

, several different criteria for volumetric compliance were tested:
Τα όρια απόκλισης μεταξύ των κλινικών και των προσομοιωμένων VRP όγκων έχουν επιλεγεί έτσι ώστε να αντικατοπτρίζουν την ύπαρξη των προαναφερθέντων πιθανών σφαλμάτων περιγράμματος όγκου. Δεδομένου ότι το ακριβές μέγεθος των σφαλμάτων αυτών είναι άγνωστο

^{38}

, δοκιμάστηκαν διάφορα κριτήρια για την ογκομετρική συμμόρφωση:

VRP 5: $| V R P_{simulated} - {VRP}_{clinical} | \leq 5 %$ , for Midterm, BT0, BT1, BT2
VRP 5: $| V R P_{simulated} - {VRP}_{clinical} | \leq 5 %$ , για το μεσοπρόθεσμο, BT0, BT1, BT2
VRP 10: $| V R P_{simulated} - {VRP}_{clinical} | \leq 10 %$ , for Midterm, BT0, BT1, BT2
VRP 10: $| V R P_{simulated} - {VRP}_{clinical} | \leq 10 %$ , για το μεσοπρόθεσμο, BT0, BT1, BT2
Mixed: $| V R P_{simulated} - {VRP}_{clinical} | \leq 5 %$ , for Midterm, BT0 and $| V R P_{simulated} - {VRP}_{clinical} | \leq 10 %$ , for BT1, BT2
Μικτό: $| V R P_{simulated} - {VRP}_{clinical} | \leq 5 %$ , για Midterm, BT0 και $| V R P_{simulated} - {VRP}_{clinical} | \leq 10 %$ , για BT1, BT2
$40 %$ volume deviation ( $40 % d V$ ):
$40 %$ απόκλιση όγκου ( $40 % d V$ ):
$| G T V_{simulated} - G T V_{clinical} | \leq 0.4 * G T V_{clinical}$ , for Midterm, BT0, BT1, BT2
$| G T V_{simulated} - G T V_{clinical} | \leq 0.4 * G T V_{clinical}$ , για τα ενδιάμεσα, BT0, BT1, BT2
The last criterion has been based on clinical experience with regards to delineation errors for the case of cervical cancer $^{38}$ . Depending on the specific value of a tumour’s volume at a particular timepoint, this criterion may be stricter or more lenient than VRP 10.
Το τελευταίο κριτήριο βασίστηκε στην κλινική εμπειρία όσον αφορά τα σφάλματα οριοθέτησης στην περίπτωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας $^{38}$ . Ανάλογα με την συγκεκριμένη τιμή του όγκου ενός όγκου σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή, το κριτήριο αυτό μπορεί να είναι αυστηρότερο ή πιο επιεικής από το VRP 10.

The described workflow ensures a multi-level compliance of the virtual tumour with: (a) the predefined tumour features, (b) longitudinal volumetric data, © any tumour characteristics for which clinical data are available (e.g. in the studied cases, the diameter of the necrotic component of the initial tumour, which dictates the tumour’s DF feature), and (d) biologically plausible value ranges of the model parameters and the derived
Η περιγραφόμενη ροή εργασίας εξασφαλίζει την πολυεπίπεδη συμμόρφωση του εικονικού όγκου με: (α) τα προκαθορισμένα χαρακτηριστικά του όγκου, (β) τα διαχρονικά ογκομετρικά δεδομένα, © οποιαδήποτε χαρακτηριστικά του όγκου για τα οποία υπάρχουν κλινικά δεδομένα (π.χ. στις περιπτώσεις που μελετήθηκαν, η διάμετρος του νεκρωτικού συστατικού του αρχικού όγκου, η οποία καθορίζει το χαρακτηριστικό DF του όγκου) και (δ) βιολογικά εύλογα εύρη τιμών των παραμέτρων του μοντέλου και των παραγώγων τους.
therefrom tumour characteristics. These have been retrieved from literature for the specific tumour histological type whenever possible.
από αυτά τα χαρακτηριστικά του όγκου. Αυτά έχουν αντληθεί από τη βιβλιογραφία για τον συγκεκριμένο ιστολογικό τύπο όγκου, όποτε ήταν δυνατόν.

The use of a performance criterion serves for quantitatively representing the agreement of a derived solution with the real volumetric data; the error-measure Mean Absolute Error (MAE) was chosen

^{39}

:
Η χρήση ενός κριτηρίου απόδοσης χρησιμεύει για την ποσοτική αναπαράσταση της συμφωνίας μιας παράγωγης λύσης με τα πραγματικά ογκομετρικά δεδομένα. Ως μέτρο σφάλματος επιλέχθηκε το μέσο απόλυτο σφάλμα (MAE)

^{39}

M A E_{solution} = \frac{\sum_{i} | V R P_{clinical} - V R P_{simulated} |}{N}, i = {Midterm, B T 0, B T 1, B T 2} (%)

N : the number of timepoints with tumour volumetric data.
N : ο αριθμός των χρονικών σημείων με δεδομένα όγκου όγκου.
Solutions with lower MAE values imply better agreement with the clinical data.
Οι λύσεις με χαμηλότερες τιμές MAE υποδηλώνουν καλύτερη συμφωνία με τα κλινικά δεδομένα.
Predictive use of the model: a new methodological framework Mean value parameter sets: assigning a single representative parameter value set to each patient/tumour profile/CKR value combination. For each patient, and for each tumour profile and CKR value, the parameter estimation algorithm typically identifies a large number of solutions with tumour doubling times within the acceptable value range, which all belong to a particular solution family. We have observed that it is possible to use the members of a specific solution family in order to identify a single parameter value set that could be assigned to a specific patient, tumour profile, and CKR-value combination. This characteristic set is created by assigning to each parameter the mean of the corresponding values in the solution family.
Προβλεπτική χρήση του μοντέλου: ένα νέο μεθοδολογικό πλαίσιο Σύνολα παραμέτρων μέσης τιμής: εκχώρηση ενός ενιαίου συνόλου παραμέτρων για κάθε συνδυασμό ασθενούς/προφίλ όγκου/τιμής CKR. Για κάθε ασθενή, και για κάθε προφίλ όγκου και τιμή CKR, ο αλγόριθμος εκτίμησης παραμέτρων προσδιορίζει συνήθως έναν μεγάλο αριθμό λύσεων με χρόνους διπλασιασμού του όγκου εντός του αποδεκτού εύρους τιμών, οι οποίες όλες ανήκουν σε μια συγκεκριμένη οικογένεια λύσεων. Έχουμε παρατηρήσει ότι είναι δυνατό να χρησιμοποιηθούν τα μέλη μιας συγκεκριμένης οικογένειας λύσεων προκειμένου να προσδιοριστεί ένα ενιαίο σύνολο τιμών παραμέτρων που θα μπορούσε να αποδοθεί σε έναν συγκεκριμένο συνδυασμό ασθενούς, προφίλ όγκου και τιμής CKR. Αυτό το χαρακτηριστικό σύνολο δημιουργείται με την απόδοση σε κάθε παράμετρο του μέσου όρου των αντίστοιχων τιμών στην οικογένεια λύσεων.

New simulation runs have been performed using these mean value parameter sets. Their performance in terms of volumetric agreement with the real tumour, and therefore their effectiveness in representing a particular tumour profile of a patient, can be quantified by using the Mean Absolute Error (MAE) of equation (14):
Νέες προσομοιώσεις έχουν πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας αυτά τα σύνολα παραμέτρων μέσης τιμής. Η απόδοσή τους όσον αφορά την ογκομετρική συμφωνία με τον πραγματικό όγκο και, συνεπώς, η αποτελεσματικότητά τους στην αναπαράσταση ενός συγκεκριμένου προφίλ όγκου ενός ασθενούς, μπορούν να ποσοτικοποιηθούν χρησιμοποιώντας το μέσο απόλυτο σφάλμα (MAE) της εξίσωσης (14):

\begin{aligned} {MAE}_{patient, tumour profile, CKR value} & = \frac{\sum_{i} | V R P_{clinical} - V R P_{mean-value-set} |}{N} \\ i & = {Midterm, BT 0, B T 1, B T 2} \end{aligned}

where: N : the number of timepoints with tumour volumetric data,

{VRP}_{mean-value-set}

the VRP for the simulated mean value parameter tumour.
όπου: N : ο αριθμός των χρονικών σημείων με δεδομένα όγκου όγκου,

{VRP}_{mean-value-set}

η VRP για τον παραμέτρο μέσης τιμής όγκου που προσομοιώθηκε.

The mean value derived from equation (15) for all CKR values characterizes a specific patient and tumour profile:
Η μέση τιμή που προκύπτει από την εξίσωση (15) για όλες τις τιμές CKR χαρακτηρίζει ένα συγκεκριμένο προφίλ ασθενούς και όγκου:

M A E_{patient, tumour profile} = (\sum_{i}^{N} M A E_{patient, tumour profile, C K R value}) / M (%)

where

M

is the number of distinct CKR values having retrieved adaptation solutions.
όπου

M

είναι ο αριθμός των διακριτών τιμών CKR που έχουν ανακτήσει λύσεις προσαρμογής.
Figure 2 is a flowchart outlining the creation of the mean value parameter sets.
Το σχήμα 2 είναι ένα διάγραμμα ροής που περιγράφει τη δημιουργία των συνόλων παραμέτρων μέσης τιμής.
Predictive tests: patient pair methodology. Since the number of patients was limited, a formal evaluation of the predictive ability of CERONCO was out of the scope of our work. Nevertheless, a set of predictive tests has been performed. These tests are based on the consideration of patient pairs, wherein the mean value set assigned to a specific patient and tumour profile is used to predict the evolution of another patient’s tumour for the same tumour profile (and vice versa).
Προγνωστικές δοκιμές: μεθοδολογία ζευγών ασθενών. Δεδομένου ότι ο αριθμός των ασθενών ήταν περιορισμένος, η επίσημη αξιολόγηση της προγνωστικής ικανότητας του CERONCO δεν ενέπιπτε στο πεδίο της εργασίας μας. Ωστόσο, πραγματοποιήθηκε μια σειρά προγνωστικών δοκιμών. Οι δοκιμές αυτές βασίζονται στην εξέταση ζευγών ασθενών, όπου η μέση τιμή που έχει αποδοθεί σε έναν συγκεκριμένο ασθενή και προφίλ όγκου χρησιμοποιείται για την πρόβλεψη της εξέλιξης του όγκου ενός άλλου ασθενούς με το ίδιο προφίλ όγκου (και αντίστροφα).

By running simulations for patient

B

, Profile

I

, and each

C K R

value separately, using the corresponding mean value parameter sets of patient A , we can compute the

M A E_{B \leftarrow A}

error using equation 16. Similarly, an

M A E_{A \leftarrow B}

error characterizes the handling of patient

A

using patient

B

parameter values. A total error can be assigned to the “A and B clinical case pair”:
Εκτελώντας προσομοιώσεις για τον ασθενή

B

, το προφίλ

I

και κάθε τιμή

C K R

ξεχωριστά, χρησιμοποιώντας τα αντίστοιχα σύνολα παραμέτρων μέσης τιμής του ασθενούς Α, μπορούμε να υπολογίσουμε το σφάλμα

M A E_{B \leftarrow A}

χρησιμοποιώντας την εξίσωση 16. Ομοίως, ένα σφάλμα

M A E_{A \leftarrow B}

χαρακτηρίζει τη διαχείριση του ασθενούς

A

χρησιμοποιώντας τις τιμές των παραμέτρων του ασθενούς

B

. Ένα συνολικό σφάλμα μπορεί να αποδοθεί στο «ζεύγος κλινικών περιπτώσεων Α και Β»:

M A E_{A ↩ B} = \frac{M A E_{A ⟵ B} + M A E_{B \leftarrow A}}{2} (%)

When for a particular profile only one of the two clinical cases of a pair has retrieved solutions, then the MAE value of the single available run is assigned to the pair error. This simplification involves 2 out of the 8 patients, and has been adopted in order to preserve the generality of the pair methodology.
Όταν για ένα συγκεκριμένο προφίλ μόνο μία από τις δύο κλινικές περιπτώσεις ενός ζεύγους έχει ανακτήσει λύσεις, τότε η τιμή MAE της μίας διαθέσιμης εκτέλεσης αποδίδεται στο σφάλμα του ζεύγους. Αυτή η απλοποίηση αφορά 2 από τους 8 ασθενείς και έχει υιοθετηθεί προκειμένου να διατηρηθεί η γενικότητα της μεθοδολογίας των ζευγών.

We can expect that the lower

{MAE}_{A < - > B}

is, the higher is the similarity in volumetric regression terms between A and B and the bilateral predictive ability of A and B . As exemplified in the following sections, through the pair methodology the similarity of the regression profiles of any two tumours is reflected quantitatively in their

M A E_{A \leftrightarrow B}

values.
Μπορούμε να αναμένουμε ότι όσο χαμηλότερο είναι το

{MAE}_{A < - > B}

, τόσο μεγαλύτερη είναι η ομοιότητα σε όρους ογκομετρικής παλινδρόμησης μεταξύ Α και Β και η αμφίδρομη προγνωστική ικανότητα Α και Β. Όπως παραδειγματικά παρουσιάζεται στις επόμενες ενότητες, μέσω της μεθοδολογίας ζευγών, η ομοιότητα των προφίλ παλινδρόμησης οποιωνδήποτε δύο όγκων αντικατοπτρίζεται ποσοτικά στις τιμές

M A E_{A \leftrightarrow B}

τους.

Results Αποτελέσματα

Two tumour profiles have been studied for each patient:

{GF = 60 %, HF = 30 %, DF = 5 %}

and

{GF = 10 %

HF = 30 %, DF = 5 %}

. These are two characteristically different regions of the profile space and produce tumours with very different behaviour (a high proliferative vs a low proliferative one). The dead fraction was kept low, since the tumours had no initial necrotic components. The only exception was patient 71, but in this case too the MRI-calculated initial necrotic diameter is very small compared to the entire tumour’s equivalent diameter, and is well in agreement with a DF value of

5 %

. Since necrotic regions are typically associated with hypoxic regions

^{40}

we have considered a relatively low HF value. The cell kill rate of cisplatin has been tested from very low to rather large values (

0.0 - 0.5

). The tumour volume doubling times cover the entire value range reported in literature, with an increment of 20 days in the lower

T_{d}

region, up to 500 days, and an increment of 500 days subsequently. for a specific patient/tumour profile
Για κάθε ασθενή μελετήθηκαν δύο προφίλ όγκων:

{GF = 60 %, HF = 30 %, DF = 5 %}

και

{GF = 10 %

HF = 30 %, DF = 5 %}

. Πρόκειται για δύο χαρακτηριστικά διαφορετικές περιοχές του χώρου προφίλ που παράγουν όγκους με πολύ διαφορετική συμπεριφορά (υψηλή πολλαπλασιαστική έναντι χαμηλής πολλαπλασιαστικής). Το ποσοστό νεκρού ιστού διατηρήθηκε χαμηλό, καθώς οι όγκοι δεν παρουσίαζαν αρχικά νεκρωτικά στοιχεία. Η μόνη εξαίρεση ήταν ο ασθενής 71, αλλά και σε αυτή την περίπτωση η αρχική νεκρωτική διάμετρος που υπολογίστηκε με MRI είναι πολύ μικρή σε σύγκριση με την ισοδύναμη διάμετρο ολόκληρου του όγκου και συμφωνεί καλά με μια τιμή DF

5 %

. Δεδομένου ότι οι νεκρωτικές περιοχές συνδέονται συνήθως με υποξικές περιοχές

^{40}

, θεωρήσαμε σχετικά χαμηλή την τιμή HF. Ο ρυθμός κυτταρικής νέκρωσης της σισπλατίνης έχει δοκιμαστεί από πολύ χαμηλές έως αρκετά υψηλές τιμές (

0.0 - 0.5

). Οι χρόνοι διπλασιασμού του όγκου του όγκου καλύπτουν όλο το εύρος τιμών που αναφέρεται στη βιβλιογραφία, με αύξηση 20 ημερών στην κατώτερη περιοχή

T_{d}

, έως 500 ημέρες, και αύξηση 500 ημερών στη συνέχεια. για ένα συγκεκριμένο προφίλ ασθενούς/όγκου

Figure 2. Simplified flowchart of the creation of mean value parameter sets for a specific tumour profile.
Σχήμα 2. Απλοποιημένο διάγραμμα ροής της δημιουργίας συνόλων παραμέτρων μέσης τιμής για ένα συγκεκριμένο προφίλ όγκου.

Supplementary Table S3 presents the number of solutions identified for each profile. The results indicate the potential of CERONCO to distinguish between tumour profiles that are compatible with the actual evolution of a clinical tumour from others that are incompatible. For example, for patient 71, only the low proliferative profile retrieves solutions, whereas the reverse is true for patient 88 . Some patient cases acquire solutions for the whole range of CKR values tested (e.g. 68, 71, 86), whereas others only for a subset thereof (e.g. 50, 55, 77).
Ο συμπληρωματικός πίνακας S3 παρουσιάζει τον αριθμό των λύσεων που προσδιορίστηκαν για κάθε προφίλ. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν τη δυνατότητα του CERONCO να διακρίνει μεταξύ προφίλ όγκων που είναι συμβατά με την πραγματική εξέλιξη ενός κλινικού όγκου και άλλων που είναι ασυμβίβαστα. Για παράδειγμα, για τον ασθενή 71, μόνο το προφίλ χαμηλής πολλαπλασιαστικής ικανότητας ανακτά λύσεις, ενώ το αντίθετο ισχύει για τον ασθενή 88 . Ορισμένες περιπτώσεις ασθενών αποκτούν λύσεις για όλο το εύρος των τιμών CKR που δοκιμάστηκαν (π.χ. 68, 71, 86), ενώ άλλες μόνο για ένα υποσύνολο αυτών (π.χ. 50, 55, 77).

Each solution represents a distinct tumour scenario compatible with the data of a patient. Different solutions imply different constitutions of the initial tumour in terms of the various tumour cell populations. These in turn result to variable post-therapy tumour constitutions, which are expected to display variable tumour regrowth potential. Such a characteristic example is presented in Supplementary Fig. S2.This observation shows that agreement with clinical data in volumetric terms alone may mask tumours with radically different characteristics and, hence, prognosis.
Κάθε λύση αντιπροσωπεύει ένα ξεχωριστό σενάριο όγκου συμβατό με τα δεδομένα ενός ασθενούς. Διαφορετικές λύσεις υποδηλώνουν διαφορετικές συνθέσεις του αρχικού όγκου όσον αφορά τους διάφορους πληθυσμούς καρκινικών κυττάρων. Αυτές με τη σειρά τους οδηγούν σε μεταβλητές συνθέσεις του όγκου μετά τη θεραπεία, οι οποίες αναμένεται να παρουσιάσουν μεταβλητό δυναμικό αναγέννησης του όγκου. Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα παρουσιάζεται στο Συμπληρωματικό Σχήμα S2. Αυτή η παρατήρηση δείχνει ότι η συμφωνία με τα κλινικά δεδομένα μόνο από άποψη όγκου μπορεί να συγκαλύψει όγκους με ριζικά διαφορετικά χαρακτηριστικά και, ως εκ τούτου, διαφορετική πρόγνωση.

Supplementary Tables S4-S12 present the value ranges of CERONCO model parameters for each patient for the low proliferative profile. The corresponding information for the high proliferative profile is given in Supplementary Tables S13-S21. In Supplementary Tables S12 and S21 the range of the mean value of each parameter across all tested CKR values is presented for the two profiles. For some cases the retrieved solutions cover the entire range of volume doubling times (e.g. 50, 68, 86 for the low proliferative profile), whereas in other cases the solutions reside in subsets thereof (e.g. all patients for the high proliferative profile). Similar observations can be made with regards to the values of the various model parameters in comparison with the literature-derived value ranges. The assignment of values or possible value ranges to the model parameters, under all the constraints imposed by the available data, complements the characterization of a tumour in terms of those features for which experimental/clinical information is lacking.
Οι συμπληρωματικοί πίνακες S4-S12 παρουσιάζουν τα εύρη τιμών των παραμέτρων του μοντέλου CERONCO για κάθε ασθενή για το προφίλ χαμηλής πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας. Οι αντίστοιχες πληροφορίες για το προφίλ υψηλής πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας παρέχονται στους συμπληρωματικούς πίνακες S13-S21. Στους συμπληρωματικούς πίνακες S12 και S21 παρουσιάζεται το εύρος της μέσης τιμής κάθε παραμέτρου σε όλες τις τιμές CKR που εξετάστηκαν για τα δύο προφίλ. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι λύσεις που ανακτήθηκαν καλύπτουν ολόκληρο το εύρος των χρόνων διπλασιασμού του όγκου (π.χ. 50, 68, 86 για το προφίλ χαμηλής πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας), ενώ σε άλλες περιπτώσεις οι λύσεις βρίσκονται σε υποσύνολα αυτού (π.χ. όλοι οι ασθενείς για το προφίλ υψηλής πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας). Παρόμοιες παρατηρήσεις μπορούν να γίνουν σε σχέση με τις τιμές των διαφόρων παραμέτρων του μοντέλου σε σύγκριση με τα εύρη τιμών που προέρχονται από τη βιβλιογραφία. Η εκχώρηση τιμών ή πιθανών εύρων τιμών στις παραμέτρους του μοντέλου, υπό όλους τους περιορισμούς που επιβάλλονται από τα διαθέσιμα δεδομένα, συμπληρώνει τον χαρακτηρισμό ενός όγκου όσον αφορά τα χαρακτηριστικά για τα οποία δεν υπάρχουν πειραματικές/κλινικές πληροφορίες.

Subsequently, the mean value parameter sets were constructed and new simulation runs have been performed, in order to test their capability to represent each tumour profile/CKR value combination. Figures 3 and 4 present these results, by comparing clinical with simulated VRPs. Table 2 presents the corresponding MAE errors (equations

(15, 16)

). The use of the mean value parameter sets proves to be an efficient way to characterize a patient/tumour profile/CKR value combination. In the majority of cases the mean value parameter sets constitute themselves solutions. In most cases where a mean value parameter set is rejected based on the formal volumetric criteria, the deviations are small as indicated by their MAE values.
Στη συνέχεια, κατασκευάστηκαν σύνολα παραμέτρων μέσης τιμής και πραγματοποιήθηκαν νέες προσομοιώσεις, προκειμένου να δοκιμαστεί η ικανότητά τους να αντιπροσωπεύουν κάθε συνδυασμό προφίλ όγκου/τιμής CKR. Τα σχήματα 3 και 4 παρουσιάζουν τα αποτελέσματα αυτά, συγκρίνοντας τα κλινικά με τα προσομοιωμένα VRP. Ο πίνακας 2 παρουσιάζει τα αντίστοιχα σφάλματα MAE (εξισώσεις

(15, 16)

). Η χρήση των συνόλων παραμέτρων μέσης τιμής αποδεικνύεται αποτελεσματικός τρόπος χαρακτηρισμού ενός συνδυασμού προφίλ ασθενούς/όγκου/τιμής CKR. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, τα σύνολα παραμέτρων μέσης τιμής αποτελούν από μόνα τους λύσεις. Στις περισσότερες περιπτώσεις όπου ένα σύνολο παραμέτρων μέσης τιμής απορρίπτεται με βάση τα τυπικά κριτήρια όγκου, οι αποκλίσεις είναι μικρές, όπως υποδεικνύουν οι τιμές MAE.

A special note should be made about patient 86, for which volumetric data were available for two time points only (pre-therapy and BT0) which is equivalent to a more relaxed constraint. As expected, longitudinal model fitting in this case is generally easier compared to the cases where more time-points are available. As a result, the simulation returns a large number of accepted parameter value sets with very small MAE values. It is expected that many of these parameter value sets would be rejected if more time points with volumetric data were available. This observation stresses the importance of acquiring longitudinal volumetric and other data, and reveals the advantage of modeling approaches able to handle such longitudinal data.
Ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γίνει για τον ασθενή 86, για τον οποίο ήταν διαθέσιμα ογκομετρικά δεδομένα μόνο για δύο χρονικά σημεία (πριν από τη θεραπεία και BT0), κάτι που ισοδυναμεί με έναν πιο χαλαρό περιορισμό. Όπως ήταν αναμενόμενο, η προσαρμογή του διαχρονικού μοντέλου σε αυτή την περίπτωση είναι γενικά ευκολότερη σε σύγκριση με τις περιπτώσεις όπου υπάρχουν περισσότερα χρονικά σημεία. Ως αποτέλεσμα, η προσομοίωση επιστρέφει έναν μεγάλο αριθμό αποδεκτών συνόλων τιμών παραμέτρων με πολύ μικρές τιμές MAE. Αναμένεται ότι πολλά από αυτά τα σύνολα τιμών παραμέτρων θα απορριφθούν εάν υπάρχουν περισσότερα χρονικά σημεία με ογκομετρικά δεδομένα. Αυτή η παρατήρηση υπογραμμίζει τη σημασία της απόκτησης διαχρονικών ογκομετρικών και άλλων δεδομένων και αποκαλύπτει το πλεονέκτημα των προσεγγίσεων μοντελοποίησης που είναι σε θέση να χειριστούν τέτοια διαχρονικά δεδομένα.

In order to get tumour scenarios compatible with the clinical data, the low proliferative tumour profile retrieves in general tumour scenarios of higher radiosensitivity and larger tumour doubling times, compared to the high proliferative profile. No important differences are observed with regards to the tumour cell cisplatin chemosensitivity (Supplementary Table S22).
Προκειμένου να ληφθούν σενάρια όγκων συμβατά με τα κλινικά δεδομένα, το προφίλ όγκου χαμηλής πολλαπλασιαστικής ικανότητας ανακτά γενικά σενάρια όγκων με υψηλότερη ακτινοευαισθησία και μεγαλύτερους χρόνους διπλασιασμού του όγκου, σε σύγκριση με το προφίλ υψηλής πολλαπλασιαστικής ικανότητας. Δεν παρατηρούνται σημαντικές διαφορές όσον αφορά την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία με σισπλατίνη (Συμπληρωμα

The constraint of volumetric data coupled with the choice of the highly proliferative profile leads to radiosensitivity values lying close to the lower end of the literature-reported range (range of mean values of the alpha parameter of the LQ model:

0.011 - 0.377 {Gy}^{- 1}

) (Supplementary Table S21). On the other hand, the low proliferative profile leads to a wider distribution of mean radiosensitivity values (range:

0.007 - 0.510 {Gy}^{- 1}

) (Supplementary Table S12). In addition, this low proliferative profile results in an approximate classification of the tumours with respect to their radiosensitivity that reflects their comparative regression profiles as depicted in Supplementary Fig. S1. To the tumours presenting slower clinical regression (50, 68, 77, 95) are assigned lower radiosensitivity mean values compared to the ones with steeper clinical regression “slopes” (55, 71, 86). Another interesting observation relates to the values of the cell cycle duration. The low proliferative profile results in mean

T_{C}

values (

17 - 39 h

) that are much closer to the mean values reported in literature compared to the high proliferative one (

45 - 62 h

).
Ο περιορισμός των ογκομετρικών δεδομένων σε συνδυασμό με την επιλογή του προφίλ υψηλής πολλαπλασιαστικής ικανότητας οδηγεί σε τιμές ακτινοευαισθησίας που βρίσκονται κοντά στο κατώτερο όριο του εύρους που αναφέρεται στη βιβλιογραφία (εύρος μέσων τιμών του παραμέτρου άλφα του μοντέλου LQ:

0.011 - 0.377 {Gy}^{- 1}

) (Συμπληρωματικός Πίνακας S21). Από την άλλη πλευρά, το χαμηλό πολλαπλασιαστικό προφίλ οδηγεί σε ευρύτερη κατανομή των μέσων τιμών ακτινοευαισθησίας (εύρος:

0.007 - 0.510 {Gy}^{- 1}

) (Συμπληρωματικός Πίνακας S12). Επιπλέον, αυτό το χαμηλό προφίλ πολλαπλασιασμού έχει ως αποτέλεσμα μια κατά προσέγγιση ταξινόμηση των όγκων ως προς την ακτινοευαισθησία τους, η οποία αντικατοπτρίζει τα συγκριτικά προφίλ παλινδρόμησης τους, όπως απεικονίζεται στο Συμπληρωματικό Σχήμα S1. Στους όγκους που παρουσιάζουν βραδύτερη κλινική παλινδρόμηση (50, 68, 77, 95) αποδίδονται χαμηλότερες μέσες τιμές ακτινοευαισθησίας σε σύγκριση με εκείνους με πιο απότομες «κλίσεις» κλινικής παλινδρόμησης (55, 71, 86). Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση αφορά τις τιμές της διάρκειας του κυτταρικού κύκλου. Το χαμηλό προφίλ πολλαπλασιασμού έχει ως αποτέλεσμα μέσες τιμές

T_{C}

(

17 - 39 h

) που είναι πολύ πιο κοντά στις μέσες τιμές που αναφέρονται στη βιβλιογραφία σε σύγκριση με το υψηλό προφίλ πολλαπλασιασμού (

45 - 62 h

Results of predictive tests. By using the MAE pair error method, a sorting of the all patient pairs has been derived, reflecting a quantitative estimation of their similarity and mutual predictive ability in tumour regression terms (Table 3). MAE pair errors up to about

10 %

correspond to very good prediction results. MAE errors in the range

0 - 4 %

correspond to the Criterion VRP 5 mostly. There are three patients

(55, 68, 71)

that seem to belong to a group of similar patients, for which all pairs that can be formed are characterized by relatively low MAE errors. These pairs reside in the upper row of Table 3. An alternative reading is that we can use anyone of these patients to predict the evolution of the tumours of the other two with very good results (Fig.5). The regression profile of these three tumours seems very similar as indicated by their tumour volume reduction percentages at all considered time points (Supplementary Table S1); this has been reflected in their pair MAE errors.
Αποτελέσματα των προγνωστικών δοκιμών. Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο σφάλματος ζεύγους MAE, προέκυψε μια ταξινόμηση όλων των ζευγών ασθενών, η οποία αντικατοπτρίζει μια ποσοτική εκτίμηση της ομοιότητάς τους και της αμοιβαίας προγνωστικής τους ικανότητας όσον αφορά την υποχώρηση του όγκου (Πίνακας 3). Τα σφάλματα ζεύγους MAE έως περίπου

10 %

αντιστοιχούν σε πολύ καλά αποτελέσματα πρόγνωσης. Τα σφάλματα MAE στην περιοχή

0 - 4 %

αντιστοιχούν κυρίως στο κριτήριο VRP 5. Υπάρχουν τρεις ασθενείς

(55, 68, 71)

που φαίνεται να ανήκουν σε μια ομάδα παρόμοιων ασθενών, για τους οποίους όλα τα ζεύγη που μπορούν να σχηματιστούν χαρακτηρίζονται από σχετικά χαμηλά σφάλματα MAE. Αυτά τα ζεύγη βρίσκονται στην επάνω σειρά του Πίνακα 3. Μια εναλλακτική ερμηνεία είναι ότι μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε οποιονδήποτε από αυτούς τους ασθενείς για να προβλέψουμε την εξέλιξη των όγκων των άλλων δύο με πολύ καλά αποτελέσματα (Εικ. 5). Το προφίλ παλινδρόμησης αυτών των τριών όγκων φαίνεται πολύ παρόμοιο, όπως υποδεικνύεται από τα ποσοστά μείωσης του όγκου τους σε όλα τα χρονικά σημεία που εξετάστηκαν (Συμπληρωματικός Πίνακας S1). Αυτό αντανακλάται στα σφάλματα MAE των ζευγών τους.

Pairs incorporating cases 50, 77, 88, and 95 are characterized by higher MAE errors. Pairs 77-95 and 50-71 exhibit low MAE errors for the highly proliferative profile only. The last seven rows of the sorting list complete the similarity picture derived by our methodology and are occupied by pairs in which patient 86 participates. These are presented separately, because, as explained previously, volumetric data for two time-points only is equivalent to a more relaxed constraint.
Τα ζεύγη που περιλαμβάνουν τις περιπτώσεις 50, 77, 88 και 95 χαρακτηρίζονται από υψηλότερα σφάλματα MAE. Τα ζεύγη 77-95 και 50-71 παρουσιάζουν χαμηλά σφάλματα MAE μόνο για το προφίλ υψηλής πολλαπλασιαστικότητας. Οι τελευταίες επτά σειρές της λίστας ταξινόμησης ολοκληρώνουν την εικόνα ομοιότητας που προέκυψε από τη μεθοδολογία μας και καταλαμβάνονται από ζεύγη στα οποία συμμετέχει ο ασθενής 86. Αυτά παρουσιάζονται ξεχωριστά, επειδή, όπως εξηγήθηκε προηγουμένως, τα ογκομετρικά δεδομένα για δύο χρονικά σημεία μόνο ισοδυναμούν με έναν πιο χαλαρό περιορισμό.

With the only exception of 50-71 in the highly proliferative profile, all other pairs incorporating case 50 are generally characterized by a comparatively very high MAE error. This result can be explained based on the observation that patient’s 50 regression profile is remarkably different; it displays a limited and practically constant tumour regression (with VRPs: midterm:

59.63 %

, BT0:

60.14 %

, BT1:

64.07 %

, BT2:

60.72 %

).
Με μόνη εξαίρεση το 50-71 στο προφίλ υψηλής πολλαπλασιαστικότητας, όλα τα άλλα ζεύγη που περιλαμβάνουν την περίπτωση 50 χαρακτηρίζονται γενικά από ένα συγκριτικά πολύ υψηλό σφάλμα MAE. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να εξηγηθεί με βάση την παρατήρηση ότι το προφίλ υποστροφής του ασθενούς 50 είναι σημαντικά διαφορετικό, καθώς παρουσιάζει περιορισμένη και πρακτικά σταθερή υποστροφή του όγκου (με VRPs: μεσοπρόθεσμα:

59.63 %

, BT0:

60.14 %

, BT1:

64.07 %

, BT2:

60.72 %

A similar observation holds true for the vast majority of pairs incorporating cases 77 or 95. These clinical cases are exceptional because they practically show no tumour shrinkage at the midterm timepoint (clinical VRPs of

- 3.37 %

and

0.13 %

, respectively) and low tumour regression subsequently. This is a highly plausible explanation for their relative inadequacy to predict or be predicted by the other clinical cases; particularly so since their mutual similarity and predictive ability is high.
Παρόμοια παρατήρηση ισχύει για τη συντριπτική πλειονότητα των ζευγών που περιλαμβάνουν τις περιπτώσεις 77 ή 95. Αυτές οι κλινικές περιπτώσεις είναι εξαιρετικές, διότι δεν παρουσιάζουν πρακτικά καμία συρρίκνωση του όγκου στο μεσοπρόθεσμο χρονικό σημείο (κλινικές VRP

- 3.37 %

και

0.13 %

, αντίστοιχα) και χαμηλή υποστροφή του όγκου στη συνέχεια. Αυτή είναι μια πολύ πιθανή εξήγηση για τη σχετική ανεπάρκεια τους να προβλέψουν ή να προβλεφθούν από τις άλλες κλινικές περιπτώσεις, ιδίως δεδομένου ότι η αμοιβαία ομοιότητά τους και η προγνωστική τους ικανότητα είναι υψηλή.

The above constitute a strong indication that the pair methodology, through the use of the mean value sets, is promising in differentiating in a quantifiable way tumours with different regression profiles. The similarity of the regression profiles is reflected in the assigned MAE errors. Pairs formed by cases with similar regression profiles are assigned lower MAE errors compared to pairs formed by tumours with highly divergent regression profiles.
Τα παραπάνω αποτελούν ισχυρή ένδειξη ότι η μεθοδολογία των ζευγών, μέσω της χρήσης των συνόλων μέσων τιμών, είναι πολλά υποσχόμενη για τη διαφοροποίηση με ποσοτικό τρόπο όγκων με διαφορετικά προφίλ υποστροφής. Η ομοιότητα των προφίλ υποστροφής αντικατοπτρίζεται στα σφάλματα MAE που έχουν αποδοθεί. Στα ζεύγη που σχηματίζονται από περιπτώσεις με παρόμοια προφίλ υποστροφής αποδίδονται χαμηλότερα σφάλματα MAE σε σύγκριση με τα ζεύγη που σχηματίζονται από όγκους με πολύ διαφορετικά προφίλ υποστροφής.

Figure 3. Simulations with mean value parameter sets for the high proliferative tumour profile. Comparison of clinical and simulated Volume Reduction Percentages (VRP), for the tumour profile

GF = 60 %, HF = 30 %

DF = 5 %

. The simulated VRP at each time-point is compared to the corresponding clinical VRP. The error bars indicate the permitted variability around the clinical VRP value according to the criteria VRP 10 (equation 11) and

40 % DV

(equation (13)). This variability is introduced to reflect possible tumour delineation errors. VRP values are computed according to equation (9). Note: For each timepoint (midterm, BT0, BT1, BT2) the VRPs for each CKR value are horizontally displaced to facilitate the inspection of the results; this displacement does not have temporal meaning.
Σχήμα 3. Προσομοιώσεις με σύνολα παραμέτρων μέσης τιμής για το προφίλ όγκου υψηλής πολλαπλασιαστικής ικανότητας. Σύγκριση των κλινικών και προσομοιωμένων ποσοστών μείωσης όγκου (VRP) για το προφίλ όγκου

GF = 60 %, HF = 30 %

DF = 5 %

. Το προσομοιωμένο VRP σε κάθε χρονικό σημείο συγκρίνεται με το αντίστοιχο κλινικό VRP. Οι ράβδοι σφάλματος υποδεικνύουν την επιτρεπόμενη μεταβλητότητα γύρω από την κλινική τιμή VRP σύμφωνα με τα κριτήρια VRP 10 (εξίσωση 11) και

40 % DV

Discussion Συζήτηση

One of the main aims of this study was the design of a clinically-meaningful parameterization methodology for the CERvical cancer ONCOsimulator. This was accomplished through a tumour features-based search of the parameter space. The methodology was applied to eight cervical cancer patients.
Ένας από τους κύριους στόχους της παρούσας μελέτης ήταν ο σχεδιασμός μιας κλινικά σημαντικής μεθοδολογίας παραμετροποίησης για τον ONCOsimulator για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Αυτό επιτεύχθηκε μέσω αναζήτησης του χώρου παραμέτρων με βάση τα χαρακτηριστικά του όγκου. Η μεθοδολογία εφαρμόστηκε σε οκτώ ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

For each patient, the simulations retrieve adaptation solutions, i.e. sets of model parameter values that result in virtual tumours whose evolution is compliant with: (a) the chosen tumour profile, (b) clinical data (e.g. longitudinal tumour volumetric data), and © biologically plausible value ranges of the model parameters and virtual
Για κάθε ασθενή, οι προσομοιώσεις ανακτούν λύσεις προσαρμογής, δηλαδή σύνολα τιμών παραμέτρων του μοντέλου που οδηγούν σε εικονικούς όγκους των οποίων η εξέλιξη είναι σύμφωνη με: (α) το επιλεγμένο προφίλ του όγκου, (β) κλινικά δεδομένα (π.χ. διαχρονικά δεδομένα όγκου) και © βιολογικά εύλογα εύρη τιμών των παραμέτρων του μοντέλου και εικονικών

Figure 4. Simulations with mean value parameter sets for the low proliferative tumour profile. Comparison of clinical and simulated Volume Reduction Percentages (VRP), for the tumour profile

GF = 10 %, HF = 30 %

DF = 5 %

. The simulated VRP at each time-point is compared to the corresponding clinical VRP. The error bars indicate the permitted variability around the clinical VRP value according to the Criteria VRP

10 %

(equation (11)) and

40 % DV

(equation (13)). This variability is introduced to reflect possible tumour delineation errors. VRP values are computed according to equation (9). Note: For each timepoint (midterm, BT0, BT1, BT2) the VRPs for each CKR value are horizontally displaced to facilitate the inspection of the results; this displacement does not have temporal meaning.
Σχήμα 4. Προσομοιώσεις με σύνολα παραμέτρων μέσης τιμής για το προφίλ όγκου χαμηλής πολλαπλασιαστικής ικανότητας. Σύγκριση των κλινικών και προσομοιωμένων ποσοστών μείωσης όγκου (VRP) για το προφίλ όγκου

GF = 10 %, HF = 30 %

DF = 5 %

10 %

(εξίσωση (11)) και

40 % DV

(εξίσωση (13)). Αυτή η μεταβλητότητα εισάγεται για να αντικατοπτρίζει πιθανά σφάλματα οριοθέτησης του όγκου. Οι τιμές VRP υπολογίζονται σύμφωνα με την εξίσωση (9). Σημείωση: Για κάθε χρονικό σημείο (μεσοπρόθεσμο, BT0, BT1, BT2) τα VRP για κάθε τιμή CKR μετατοπίζονται οριζόντια για να διευκολυνθεί η εξέταση των αποτελεσμάτων. Η μετατόπιση αυτή δεν έχει χρονική σημασία.
tumour features. Each solution belongs to a specific tumour profile family of solutions and represents a distinct tumour scenario compatible with the data.
χαρακτηριστικά του όγκου. Κάθε λύση ανήκει σε μια συγκεκριμένη οικογένεια λύσεων για συγκεκριμένο προφίλ όγκου και αντιπροσωπεύει ένα ξεχωριστό σενάριο όγκου συμβατό με τα δεδομένα.

A methodological framework for the predictive use of the model was also sought. As a first step towards this direction, we have studied the solutions of each tumour profile for each patient, and new parameter value sets were created by assigning to each parameter the mean of the corresponding values in the solution family. This part of our study revealed that each profile of each patient can be adequately represented by a single parameter value set for each CKR value tested.
Επίσης, αναζητήθηκε ένα μεθοδολογικό πλαίσιο για την προγνωστική χρήση του μοντέλου. Ως πρώτο βήμα προς αυτή την κατεύθυνση, μελετήσαμε τις λύσεις κάθε προφίλ όγκου για κάθε ασθενή και δημιουργήθηκαν νέα σύνολα τιμών παραμέτρων, αποδίδοντας σε κάθε παράμετρο τον μέσο όρο των αντίστοιχων τιμών στην οικογένεια λύσεων. Αυτό το μέρος της μελέτης μας αποκάλυψε ότι κάθε προφίλ κάθε ασθενούς μπορεί να αναπαρασταθεί επαρκώς με ένα μόνο σύνολο τιμών παραμέτρων για κάθε τιμή CKR που δοκιμάστηκε.

Patient		50	55	68	71	77	86	88	95
Tumour profile: GF 60% HF 30% DF 5% Προφίλ όγκου: GF 60% HF 30% DF 5%	CKR	$M A E_{clinical case, tumour profile, ckr value}$ (Equation (15)) (%) $M A E_{clinical case, tumour profile, ckr value}$ (Εξίσωση (15)) (%)
	0	-	-	2.77	-	4.85	2.22	1.70	8.12
	0.05	-	-	4.36	-	7.15	2.23	1.48	6.93
	0.1	-	-	3.88	-	7.19	2.28	2.97	5.83
	0.2	9.72	-	3.16	-	5.80	2.28	1.55	7.04
	0.3	6.50	-	2.97	-	3.03	2.28	1.54	5.49
	0.4	5.46	-	4.74	-	3.60	2.27	-	5.36
	0.5	6.68	6.86	4.55	-	-	2.23	-	5.13
		$M A E_{clinical case, tumour profile}$ (Equation(16)) (%) $M A E_{clinical case, tumour profile}$ (Εξίσωση (16)) (%)
		7.09	6.86	3.78	-	5.27	2.26	1.85	6.27
Tumour profile: GF 10% HF 30% DF 5% Προφίλ όγκου: GF 10% HF 30% DF 5%	CKR	$M A E_{clinical case, tumour profile, ckr value}$ (Equation (15)) (%) $M A E_{clinical case, tumour profile, ckr value}$ (Εξίσωση (15)) (%)
	0	-	-	3.25	5.25	18.00	2.39	-	13.50
	0.05	-	-	3.25	6.00	15.33	1.58	-	13.75
	0.1	-	-	3.25	5.25	16.33	2.13	-	10.50
	0.2	-	-	4.00	5.25	15.33	1.84	-	11.00
	0.3	3.75	6.50	3.75	6.00	13.67	1.91	-	12.25
	0.4	27.75	-	5.75	5.00	-	2.15	-	-
	0.5	17.00	-	5.50	5.50	-	2.07	-	-
		$M A E_{clinical case, tumour profile}$ (Equation (16)) (%) $M A E_{clinical case, tumour profile}$ (Εξίσωση (16)) (%)
		13.5	6.5	4	5.25	15.67	2.01	-	12.25

Table 2. MAE errors for the simulations performed with the mean value parameter sets.
Πίνακας 2. Σφάλματα MAE για τις προσομοιώσεις που πραγματοποιήθηκαν με τα σύνολα παραμέτρων μέσης τιμής.

GF 10% HF 30% DF 5%				GF 60% HF 30% DF 5%
Pair (A-B) Ζεύγος (A-B)	$M A E_{A \leftrightarrow B} (%)$ (Equation (17)) $M A E_{A \leftrightarrow B} (%)$ (Εξίσωση (17))	$M A E_{A \leftarrow B}$ (Equation (16)) $M A E_{A \leftarrow B}$ (Εξίσωση (16))	$M A E_{B \leftarrow A} (%)$ (Equation (16)) $M A E_{B \leftarrow A} (%)$ (Εξίσωση (16))	Pair (A-B) Ζεύγος (A-B)	$M A E_{A ↩ B} (%)$ (Equation (17)) $M A E_{A ↩ B} (%)$ (Εξίσωση (17))	$M A E_{A \leftarrow B} (%)$ (Equation (16)) $M A E_{A \leftarrow B} (%)$ (Εξίσωση (16))	$M A E_{B \leftarrow A} (%)$ (Equation (16)) $M A E_{B \leftarrow A} (%)$ (Εξίσωση (16))
55-71	4.6	6.0	3.3	55-68	7.0	8.8	5.3
68-71	7.4	5.3	9.5	77-95	8.8	8.3	9.3
55-68	8.1	10.8	5.5	68-71	9.0	-	9.0
88-68	9.7	9.7	-	50-71	9.3	-	9.3
88-95	10.3	10.3	-	55-71	10.0	-	10.0
88-77	10.7	10.7	-	88-55	12.4	12.3	12.5
88-50	11.0	11.0	-	88-77	13.3	10.3	16.3
88-71	12.0	12.0	-	50-55	13.3	18.5	8.0
77-68	12.9	21.3	4.5	50-68	13.4	20.8	6.0
77-95	13.3	7.0	19.5	77-71	14.3	-	14.3
88-55	13.3	13.3	-	95-88	14.5	12.8	16.3
50-71	13.6	17.8	9.5	88-68	15.9	9.3	22.5
77-55	15.5	21.5	9.3	88-50	17.8	12.0	23.5
77-71	16.1	24.7	7.5	88-71	17.8	-	17.8
50-55	16.4	21.3	11.5	50-77	20.0	22.0	18.0
50-68	16.5	27.0	6	95-68	20.9	22.5	19.3
95-55	16.5	21.0	12.0	77-68	21.5	22.0	21.0
95-71	16.5	23.8	9.25	95-55	21.6	24.0	19.3
95-68	17.1	22.8	11.5	77-55	22.0	32.0	12.0
95-50	19.4	20.3	18.5	95-50	23.1	17.8	28.5
50-77	20.7	22.8	18.7	95-71	23.3	-	23.3
86-68	15.8	21.0	14.5	86-55	14.4	11.8	17.0
86-88	16.0	-	16.0	86-71	18.0	-	18.0
86-71	16.4	18.0	14.8	86-68	18.2	18.1	18.3
86-55	16.9	22.0	11.8	86-88	26.7	33.7	19.7
86-50	28.5	21.0	36.0	86-50	29.2	19.7	38.8
86-77	29.5	21.0	38.0	86-77	41.4	40.5	42.3
86-95	33.1	32.0	34.3	86-95	42.9	48.1	37.8

| GF 10% HF 30% DF 5% | | | | GF 60% HF 30% DF 5% | | | | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | Pair (A-B) | $M A E_{A \leftrightarrow B}(\%)$ (Equation (17)) | $M A E_{A \leftarrow B}$ (Equation (16)) | $M A E_{B \leftarrow A}(\%)$ (Equation (16)) | Pair (A-B) | $M A E_{A \hookleftarrow B}(\%)$ (Equation (17)) | $M A E_{A \leftarrow B}(\%)$ (Equation (16)) | $M A E_{B \leftarrow A}(\%)$ (Equation (16)) | | 55-71 | 4.6 | 6.0 | 3.3 | 55-68 | 7.0 | 8.8 | 5.3 | | 68-71 | 7.4 | 5.3 | 9.5 | 77-95 | 8.8 | 8.3 | 9.3 | | 55-68 | 8.1 | 10.8 | 5.5 | 68-71 | 9.0 | - | 9.0 | | 88-68 | 9.7 | 9.7 | - | 50-71 | 9.3 | - | 9.3 | | 88-95 | 10.3 | 10.3 | - | 55-71 | 10.0 | - | 10.0 | | 88-77 | 10.7 | 10.7 | - | 88-55 | 12.4 | 12.3 | 12.5 | | 88-50 | 11.0 | 11.0 | - | 88-77 | 13.3 | 10.3 | 16.3 | | 88-71 | 12.0 | 12.0 | - | 50-55 | 13.3 | 18.5 | 8.0 | | 77-68 | 12.9 | 21.3 | 4.5 | 50-68 | 13.4 | 20.8 | 6.0 | | 77-95 | 13.3 | 7.0 | 19.5 | 77-71 | 14.3 | - | 14.3 | | 88-55 | 13.3 | 13.3 | - | 95-88 | 14.5 | 12.8 | 16.3 | | 50-71 | 13.6 | 17.8 | 9.5 | 88-68 | 15.9 | 9.3 | 22.5 | | 77-55 | 15.5 | 21.5 | 9.3 | 88-50 | 17.8 | 12.0 | 23.5 | | 77-71 | 16.1 | 24.7 | 7.5 | 88-71 | 17.8 | - | 17.8 | | 50-55 | 16.4 | 21.3 | 11.5 | 50-77 | 20.0 | 22.0 | 18.0 | | 50-68 | 16.5 | 27.0 | 6 | 95-68 | 20.9 | 22.5 | 19.3 | | 95-55 | 16.5 | 21.0 | 12.0 | 77-68 | 21.5 | 22.0 | 21.0 | | 95-71 | 16.5 | 23.8 | 9.25 | 95-55 | 21.6 | 24.0 | 19.3 | | 95-68 | 17.1 | 22.8 | 11.5 | 77-55 | 22.0 | 32.0 | 12.0 | | 95-50 | 19.4 | 20.3 | 18.5 | 95-50 | 23.1 | 17.8 | 28.5 | | 50-77 | 20.7 | 22.8 | 18.7 | 95-71 | 23.3 | - | 23.3 | | 86-68 | 15.8 | 21.0 | 14.5 | 86-55 | 14.4 | 11.8 | 17.0 | | 86-88 | 16.0 | - | 16.0 | 86-71 | 18.0 | - | 18.0 | | 86-71 | 16.4 | 18.0 | 14.8 | 86-68 | 18.2 | 18.1 | 18.3 | | 86-55 | 16.9 | 22.0 | 11.8 | 86-88 | 26.7 | 33.7 | 19.7 | | 86-50 | 28.5 | 21.0 | 36.0 | 86-50 | 29.2 | 19.7 | 38.8 | | 86-77 | 29.5 | 21.0 | 38.0 | 86-77 | 41.4 | 40.5 | 42.3 | | 86-95 | 33.1 | 32.0 | 34.3 | 86-95 | 42.9 | 48.1 | 37.8 |

Table 3. MAE pair errors in ascending order. A and B denote the first and the second item, respectively, of each two-patient pair.
Πίνακας 3. Σφάλματα ζευγών MAE σε αύξουσα σειρά. Τα A και B υποδηλώνουν το πρώτο και το δεύτερο στοιχείο, αντίστοιχα, κάθε ζεύγους δύο ασθενών.

Figure 5. Predictive tests with patients

55, 68, 71

. Left panel:

GF = 10 %, HF = 30 %, DF = 5 %

. Right panel:

GF = 60 %, HF = 30 %, DF = 5 %

. Tumour volume time course for patients 55 (1st row), 68 (2nd row) and 71 (3rd row) using the mean value sets of the other two patients. 0: pre-therapy timepoint. The error bars indicate the permitted variability around the clinical VRP value according to the criterion VRP 10 (equation (11)) for the time points pre-therapy, midterm, BT0, BT1, BT2 successively. This variability is introduced to reflect possible tumour delineation errors.
Σχήμα 5. Προγνωστικές δοκιμές με ασθενείς

55, 68, 71

. Αριστερό πλαίσιο:

GF = 10 %, HF = 30 %, DF = 5 %

. Δεξιό πλαίσιο:

GF = 60 %, HF = 30 %, DF = 5 %

. Χρονική πορεία του όγκου του όγκου για τους ασθενείς 55 (1η σειρά), 68 (2η σειρά) και 71 (3η σειρά) χρησιμοποιώντας τα σύνολα μέσων τιμών των άλλων δύο ασθενών. 0: χρονικό σημείο πριν από τη θεραπεία. Οι ράβδοι σφάλματος υποδεικνύουν την επιτρεπόμενη μεταβλητότητα γύρω από την κλινική τιμή VRP σύμφωνα με το κριτήριο VRP 10 (εξίσωση (11)) για τα χρονικά σημεία πριν από τη θεραπεία, ενδιάμεσα, BT0, BT1, BT2 διαδοχικά. Αυτή η μεταβλητότητα εισάγεται για να αντικατοπτρίζει πιθανά σφάλματα οριοθέτησης του όγκου.

A series of predictive investigations was subsequently performed. These were based on the consideration of patient pairs, wherein the single parameter value set assigned to a specific patient and tumour profile is used to predict the volumetric evolution of another patient’s tumour for the same profile (and vice versa). While bearing in mind all the shortcomings resulting from the limited number of patients, the methodology permitted a quantitative estimation of the tumours’ similarity and bilateral predictive ability in terms of their regression profile. Three patients have been identified, anyone of which can be used to predict the evolution of the tumours of the other two with very good results. At the same time, clinical cases with “outlier” regression profiles proved inadequate for the same purpose, supporting the relevance of the approach. Our observations show that the presented approach is promising in differentiating, in a quantifiable way, tumours with different regression profiles, a result that supports the model’s use in a predictive setting.
Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε μια σειρά προγνωστικών ερευνών. Αυτές βασίστηκαν στην εξέταση ζευγών ασθενών, όπου η τιμή ενός παραμέτρου που αποδόθηκε σε έναν συγκεκριμένο ασθενή και προφίλ όγκου χρησιμοποιήθηκε για την πρόβλεψη της ογκομετρικής εξέλιξης του όγκου ενός άλλου ασθενούς με το ίδιο προφίλ (και αντίστροφα). Λαμβάνοντας υπόψη όλες τις ελλείψεις που προέκυψαν από τον περιορισμένο αριθμό ασθενών, η μεθοδολογία επέτρεψε την ποσοτική εκτίμηση της ομοιότητας των όγκων και της αμφίδρομης προγνωστικής ικανότητας όσον αφορά το προφίλ υποστροφής τους. Έχουν εντοπιστεί τρεις ασθενείς, οποιοσδήποτε από τους οποίους μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη της εξέλιξης των όγκων των άλλων δύο με πολύ καλά αποτελέσματα. Ταυτόχρονα, κλινικές περιπτώσεις με «ακραία» προφίλ υποστροφής αποδείχθηκαν ακατάλληλες για τον ίδιο σκοπό, υποστηρίζοντας τη συνάφεια της προσέγγισης. Οι παρατηρήσεις μας δείχνουν ότι η προσέγγιση που παρουσιάζεται είναι πολλά υποσχόμενη για τη διαφοροποίηση, με ποσοτικοποιήσιμο τρόπο, όγκων με διαφορετικά προφίλ υποστροφής, ένα αποτέλεσμα που υποστηρίζει τη χρήση του μοντέλου σε ένα προγνωστικό πλαίσιο.

The simulation results indicate the inherent capacity of CERONCO to discern tumour profiles that are compatible with the actual evolution of a clinical tumour from incompatible ones, thereby complementing the characterization of a tumour when experimental/clinical information is lacking. When many different scenarios are in accordance with the observed tumour behaviour, CERONCO can specify which clinical/experimental information could be sought to narrow down the number of compatible tumour scenarios. It can also suggest plausible value ranges for currently unidentified parameters.
Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης υποδεικνύουν την εγγενή ικανότητα του CERONCO να διακρίνει τα προφίλ όγκων που είναι συμβατά με την πραγματική εξέλιξη ενός κλινικού όγκου από εκείνα που είναι ασυμβίβαστα, συμπληρώνοντας έτσι τον χαρακτηρισμό ενός όγκου όταν δεν υπάρχουν πειραματικές/κλινικές πληροφορίες. Όταν πολλά διαφορετικά σενάρια συνάδουν με την παρατηρούμενη συμπεριφορά του όγκου, το CERONCO μπορεί να προσδιορίσει ποιες κλινικές/πειραματικές πληροφορίες θα μπορούσαν να αναζητηθούν για να περιοριστεί ο αριθμός των συμβατών σεναρίων όγκου. Μπορεί επίσης να προτείνει εύλογα εύρη τιμών για παραμέτρους που δεν έχουν ακόμη προσδιοριστεί.

Our results also show that agreement with clinical data in volumetric terms alone may mask tumours with radically different characteristics and, hence, prognosis. This can be illustrated intuitively in the form of tumour relapse experiments, where tumours of different profiles, all compliant with the longitudinal volumetric data, may have a very different constitution in terms of the distinct tumour cell subpopulations having survived the treatment. These different post-therapy tumour constitutions are expected to display variable tumour regrowth potential. Such studies with CERONCO are ongoing and planned to form the subject of a dedicated publication.
Τα αποτελέσματά μας δείχνουν επίσης ότι η συμφωνία με τα κλινικά δεδομένα μόνο σε όρους όγκου μπορεί να αποκρύψει όγκους με ριζικά διαφορετικά χαρακτηριστικά και, ως εκ τούτου, διαφορετική πρόγνωση. Αυτό μπορεί να απεικονιστεί διαισθητικά με τη μορφή πειραμάτων υποτροπής όγκων, όπου όγκοι διαφορετικών προφίλ, όλοι σύμφωνοι με τα διαχρονικά ογκομετρικά δεδομένα, μπορεί να έχουν πολύ διαφορετική σύσταση όσον αφορά τις διακριτές υποπληθυσμούς καρκινικών κυττάρων που επέζησαν της θεραπείας. Αυτές οι διαφορετικές συνθέσεις όγκων μετά τη θεραπεία αναμένεται να παρουσιάσουν μεταβλητό δυναμικό αναγέννησης του όγκου. Τέτοιες μελέτες με το CERONCO βρίσκονται σε εξέλιξη και προγραμματίζεται να αποτελέσουν το θέμα μιας ειδικής δημοσίευσης.

All these observations carry important implications for the future clinical validation of CERONCO. A formal validation framework can be briefly outlined as follows:
Όλες αυτές οι παρατηρήσεις έχουν σημαντικές επιπτώσεις για τη μελλοντική κλινική επικύρωση του CERONCO. Ένα επίσημο πλαίσιο επικύρωσης μπορεί να περιγραφεί συνοπτικά ως εξής:

- Parameter estimation: - Εκτίμηση παραμέτρων:

CERONCO parameter estimation for a subset of patients (training set), using a dense search of the tumour profile space. The number of candidate profiles can be reduced if specific information about the tumour profile or other features is available, through imaging or other studies, as well as if follow-up data are made available.
Εκτίμηση παραμέτρων CERONCO για ένα υποσύνολο ασθενών (σύνολο εκπαίδευσης), χρησιμοποιώντας μια πυκνή αναζήτηση του χώρου του προφίλ του όγκου. Ο αριθμός των υποψήφιων προφίλ μπορεί να μειωθεί εάν υπάρχουν συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με το προφίλ του όγκου ή άλλα χαρακτηριστικά, μέσω απεικόνισης ή άλλων μελετών, καθώς και εάν διατίθενται δεδομένα παρακολούθησης.
Identification of a single representative parameter value set for each tumour profile/patient combination of the training set (the mean value parameter set is a strong candidate; a special handling has to be devised for the transition from the profile/patient/CKR value mean sets to profile/patient ones).
Προσδιορισμός ενός ενιαίου συνόλου παραμέτρων για κάθε συνδυασμό προφίλ όγκου/ασθενή του συνόλου εκπαίδευσης (το σύνολο παραμέτρων μέσης τιμής αποτελεί ισχυρό υποψήφιο· πρέπει να σχεδιαστεί ειδική διαδικασία για τη μετάβαση από τα σύνολα μέσων τιμών προφίλ/ασθενή/CKR στα σύνολα προφίλ/ασθενή).

- Classifier construction:
- Κατασκευή ταξινομητή:

Use of machine learning approaches for the identification of features that can define different patient classes. The goal will be to derive triple combinations of the form: patient class/tumour profile/assigned parameter value set.
Χρήση μεθόδων μηχανικής μάθησης για τον προσδιορισμό χαρακτηριστικών που μπορούν να ορίσουν διαφορετικές κατηγορίες ασθενών. Ο στόχος θα είναι η εξαγωγή τριπλών συνδυασμών της μορφής: κατηγορία ασθενούς/προφίλ όγκου/σύνολο παραμέτρων που έχουν αποδοθεί.

- Validation: - Επικύρωση:

Use of an independent set of patients (validation set) to evaluate predictive simulations, based on each patient’s class (use of the parameter value set identified previously for each profile of a patient class).
Χρήση ενός ανεξάρτητου συνόλου ασθενών (σύνολο επικύρωσης) για την αξιολόγηση των προγνωστικών προσομοιώσεων, με βάση την κατηγορία κάθε ασθενούς (χρήση του συνόλου τιμών παραμέτρων που προσδιορίστηκε προηγουμένως για κάθε προφίλ μιας κατηγορίας ασθενών).

Clinical validation of complex multiscale models is a demanding long-term process, presupposing extensive interdisciplinary effort to overcome numerous challenges. The presented proof-of-concept results lend support to the possibility of using CERONCO for the prediction of response of cervical tumours to the considered treatment protocol, provided that rich clinical datasets are made available. It should be noted that the core modeling algorithms and the presented methodology is fairly easily applicable to other types of cancer as well.
Η κλινική επικύρωση σύνθετων πολυκλιμακωτών μοντέλων είναι μια απαιτητική μακροπρόθεσμη διαδικασία, που προϋποθέτει εκτεταμένη διεπιστημονική προσπάθεια για την αντιμετώπιση πολυάριθμων προκλήσεων. Τα αποτελέσματα της απόδειξης της εγκυρότητας της ιδέας που παρουσιάζονται υποστηρίζουν τη δυνατότητα χρήσης του CERONCO για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης των όγκων του τραχήλου της μήτρας στο εξεταζόμενο πρωτόκολλο θεραπείας, υπό την προϋπόθεση ότι θα διατεθούν πλούσια κλινικά σύνολα δεδομένων. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι βασικοί αλγόριθμοι μοντελοποίησης και η μεθοδολογία που παρουσιάζεται είναι αρκετά εύκολα εφαρμόσιμοι και σε άλλους τύπους καρκίνου.

Data Availability Διαθεσιμότητα δεδομένων

All the datasets generated during and/or analysed during the current study, apart from the imaging data, are included in the manuscript. Imaging data were used under license for the current study and are available with restrictions from Aarhus University, Denmark, upon reasonable request.
Όλα τα σύνολα δεδομένων που δημιουργήθηκαν κατά τη διάρκεια της παρούσας μελέτης ή/και αναλύθηκαν κατά τη διάρκεια αυτής, με εξαίρεση τα δεδομένα απεικόνισης, περιλαμβάνονται στο χειρόγραφο. Τα δεδομένα απεικόνισης χρησιμοποιήθηκαν κατόπιν άδειας για την παρούσα μελέτη και διατίθενται με περιορισμούς από το Πανεπιστήμιο του Aarhus, Δανία, κατόπιν εύλογου αιτήματος.

References Αναφορές

Walker, R. & Enderling, H. From concept to clinic: Mathematically informed immunotherapy. Curr. Probl. Cancer 40, 68-83 (2016).
Walker, R. & Enderling, H. Από την ιδέα στην κλινική: Ανοσοθεραπεία με μαθηματική βάση. Curr. Probl. Cancer 40, 68-83 (2016).
Altrock, P. M., Liu, L. L. & Michor, F. The mathematics of cancer: integrating quantitative models. Nat. Rev. Cancer 15, 730-745 (2015).
Altrock, P. M., Liu, L. L. & Michor, F. Τα μαθηματικά του καρκίνου: ενσωμάτωση ποσοτικών μοντέλων. Nat. Rev. Cancer 15, 730-745 (2015).
Arnesen, M. R., Hellebust, T. P. & Malinen, E. Impact of dose escalation and adaptive radiotherapy for cervical cancers on tumour shrinkage-a modelling study. Phys Med Biol 62, N107-N119 (2017).
Arnesen, M. R., Hellebust, T. P. & Malinen, E. Επίδραση της αύξησης της δόσης και της προσαρμοστικής ακτινοθεραπείας για καρκίνους του τραχήλου της μήτρας στη συρρίκνωση του όγκου - μια μελέτη μοντελοποίησης. Phys Med Biol 62, N107-N119 (2017).
Belfatto, A. et al. Kinetic Models for Predicting Cervical Cancer Response to Radiation Therapy on Individual Basis Using Tumor Regression Measured In Vivo With Volumetric Imaging. Technol Cancer Res Treat 15, 146-158 (2016).
Belfatto, A. et al. Κινητικά μοντέλα για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στην ακτινοθεραπεία σε ατομική βάση, χρησιμοποιώντας την υποστροφή του όγκου που μετρήθηκε in vivo με ογκομετρική απεικόνιση. Technol Cancer Res Treat 15, 146-158 (2016).
Lim, K. et al. Cervical cancer regression measured using weekly magnetic resonance imaging during fractionated radiotherapy: radiobiologic modeling and correlation with tumor hypoxia. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 70, 126-133 (2008).
Lim, K. et al. Υποχώρηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με χρήση εβδομαδιαίας μαγνητικής τομογραφίας κατά τη διάρκεια κλασματοποιημένης ακτινοθεραπείας: ραδιοβιολογική μοντελοποίηση και συσχέτιση με την υποξία του όγκου. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 70, 126-133 (2008).
Huang, Z. et al. Predicting outcomes in cervical cancer: a kinetic model of tumor regression during radiation therapy. Cancer Res. 70, 463-470 (2010).
Huang, Z. et al. Πρόβλεψη των αποτελεσμάτων στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: ένα κινητικό μοντέλο υποστροφής του όγκου κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας. Cancer Res. 70, 463-470 (2010).
Chvetsov, A. V. Tumor response parameters for head and neck cancer derived from tumor-volume variation during radiation therapy. Med Phys 40, 034101 (2013).
Chvetsov, A. V. Παράμετροι απόκρισης όγκου για καρκίνο του κεφαλιού και του τραχήλου που προέρχονται από τη μεταβολή του όγκου του όγκου κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας. Med Phys 40, 034101 (2013).
DrTherapat: The Digital Radiation Therapy Patient. FP7-ICT-600852, https://cordis.europa.eu/project/rcn/106627_en.html (2018).
DrTherapat: Ο ψηφιακός ασθενής ακτινοθεραπείας. FP7-ICT-600852, https://cordis.europa.eu/project/rcn/106627_en.html (2018).
Kyroudis, C. A. et al. Simulation of cervical cancer response to radiotherapy. in Proceedings of the 2014 6th International Advanced Research Workshop on In Silico Oncology and Cancer Investigation - The CHIC Project Workshop (IARWISOCI) 1-4, https://doi. org/10.1109/IARWISOCI.2014.7034637 (2014).
Kyroudis, C. A. et al. Προσομοίωση της ανταπόκρισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στην ακτινοθεραπεία. στα Πρακτικά του 6ου Διεθνούς Εργαστηρίου Προηγμένης Έρευνας για την Ογκολογία και την Έρευνα του Καρκίνου In Silico - Εργαστήριο του Προγράμματος CHIC (IARWISOCI) 1-4, https://doi. org/10.1109/IARWISOCI.2014.7034637 (2014).
Stamatakos, G. S., Georgiadi, E. C., Graf, N., Kolokotroni, E. A. & Dionysiou, D. D. Exploiting Clinical Trial Data Drastically Narrows the Window of Possible Solutions to the Problem of Clinical Adaptation of a Multiscale Cancer Model. PLoS One 6 (2011).
Σταματάκος, Γ. Σ., Γεωργιάδη, Ε. Κ., Graf, N., Kolokotroni, E. A. & Dionysiou, D. D. Η αξιοποίηση των δεδομένων κλινικών δοκιμών περιορίζει δραστικά το φάσμα των πιθανών λύσεων στο πρόβλημα της κλινικής προσαρμογής ενός πολυκλιμακωτού μοντέλου καρκίνου. PLoS One 6 (2011).
Kolokotroni, E. et al. In Silico Oncology: Quantification of the In Vivo Antitumor Efficacy of Cisplatin-Based Doublet Therapy in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) through a Multiscale Mechanistic Model. PLoS Comput. Biol. 12, e1005093 (2016).
Kolokotroni, E. et al. In Silico Oncology: Ποσοτικοποίηση της in vivo αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας της θεραπείας με διπλό φάρμακο με βάση την σισπλατίνη σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) μέσω ενός πολυκλιμακικού μηχανιστικού μοντέλου. PLoS Comput. Biol. 12, e1005093 (2016).
Dionysiou, D. D., Stamatakos, G. S., Uzunoglu, N. K. & Nikita, K. S. A computer simulation of in vivo tumour growth and response to radiotherapy: new algorithms and parametric results. Comput. Biol. Med. 36, 448-464 (2006).
Dionysiou, D. D., Stamatakos, G. S., Uzunoglu, N. K. & Nikita, K. S. Μια προσομοίωση σε υπολογιστή της ανάπτυξης όγκων in vivo και της απόκρισης στην ακτινοθεραπεία: νέοι αλγόριθμοι και παραμετρικά αποτελέσματα. Comput. Biol. Med. 36, 448-464 (2006).
Dionysiou, D. D., Stamatakos, G. S., Uzunoglu, N. K., Nikita, K. S. & Marioli, A. A four-dimensional simulation model of tumour response to radiotherapy in vivo: parametric validation considering radiosensitivity, genetic profile and fractionation. J. Theor. Biol. 230, 1-20 (2004).
Dionysiou, D. D., Stamatakos, G. S., Uzunoglu, N. K., Nikita, K. S. & Marioli, A. Ένα τετραδιάστατο μοντέλο προσομοίωσης της απόκρισης του όγκου στην ακτινοθεραπεία in vivo: παραμετρική επικύρωση λαμβάνοντας υπόψη την ακτινοευαισθησία, το γενετικό προφίλ και τον κατακερματισμό. J. Theor. Biol. 230, 1-20 (2004).
Britten, R. A., Evans, A. J., Allalunis-Turner, M. J. & Pearcey, R. G. Effect of cisplatin on the clinically relevant radiosensitivity of human cervical carcinoma cell lines. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 34, 367-374 (1996).
Britten, R. A., Evans, A. J., Allalunis-Turner, M. J. & Pearcey, R. G. Επίδραση της σισπλατίνης στην κλινικά σχετική ακτινοευαισθησία κυτταρικών σειρών καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 34, 367-374 (1996).
Wang, L., Guo, H., Lin, C., Yang, L. & Wang, X. Enrichment and characterization of cancer stem-like cells from a cervical cancer cell line. Mol. Med. Rep. 9, 2117-2123 (2014).
Wang, L., Guo, H., Lin, C., Yang, L. & Wang, X. Εμπλουτισμός και χαρακτηρισμός καρκινικών βλαστικών κυττάρων από μια σειρά καρκινικών κυττάρων του τραχήλου της μήτρας. Mol. Med. Rep. 9, 2117-2123 (2014).
Wang, K. et al. Identification of a cancer stem cell-like side population in the HeLa human cervical carcinoma cell line. Oncol. Lett. 6, 1673-1680 (2013).
Wang, K. et al. Ταυτοποίηση μιας πληθυσμιακής ομάδας παρόμοιας με καρκινικά βλαστοκύτταρα στην κυτταρική σειρά HeLa του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Oncol. Lett. 6, 1673-1680 (2013).
Chhabra, R. Cervical cancer stem cells: opportunities and challenges. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 141, 1889-1897 (2015).
Chhabra, R. Καρκινικά βλαστοκύτταρα του τραχήλου της μήτρας: ευκαιρίες και προκλήσεις. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 141, 1889-1897 (2015).
Brenner, D. J., Dale, R., Orton, C. & Fowler, J. Radiobiology of high dose-rate, low dose-rate, and pulsed dose-rate brachytherapy In Principles and Practice of Brachytherapy (ed. Flynn, A. et al.). p. 189-204 (Arnold, 2001).
Brenner, D. J., Dale, R., Orton, C. & Fowler, J. Ραδιοβιολογία της βραχυθεραπείας υψηλής δόσης, χαμηλής δόσης και παλμικής δόσης στο Principles and Practice of Brachytherapy (επιμ. Flynn, A. et al.). σ. 189-204 (Arnold, 2001).
Pötter, R. et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D imagebased treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother. Oncol. 78, 67-77 (2006).
Pötter, R. et al. Συστάσεις της γυναικολογικής (GYN) ομάδας εργασίας GEC ESTRO (II): έννοιες και όροι στον σχεδιασμό θεραπείας με βάση τρισδιάστατες εικόνες στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας - παράμετροι δόσης-όγκου σε τρισδιάστατες εικόνες και πτυχές της ανατομίας με βάση τρισδιάστατες εικόνες, φυσική ακτινοβολίας, ραδιοβιολογία. Radiother. Oncol. 78, 67-77 (2006).
Polo, A. Pulsed dose rate brachytherapy. Clin. Transl. Oncol. 10, 324-333 (2008).
Polo, A. Βραχυθεραπεία με παλμική δόση. Clin. Transl. Oncol. 10, 324-333 (2008).
Brenner, D. J., Hlatky, L. R., Hahnfeldt, P. J., Huang, Y. & Sachs, R. K. The linear-quadratic model and most other common radiobiological models result in similar predictions of time-dose relationships. Radiat. Res. 150, 83-91 (1998).
De Leeuw, A. A. C. et al. The effect of alternative biological modelling parameters ( $α / β$ and half time of repair $T 1 / 2$ ) on reported EQD2 values in the treatment of advanced cervical cancer. Radiother. Oncol. 101, 337-342 (2011).
Carlson, D. J., Stewart, R. D. & Semenenko, V. A. Effects of oxygen on intrinsic radiation sensitivity: A test of the relationship between aerobic and hypoxic linear-quadratic (LQ) model parameters. Med. Phys. 33, 3105-3115 (2006).
Tanderup, K. et al. 54 speaker EMBRACE UPDATE. Radiother. Oncol. 99, S22-S23 (2011).
Durand, R. E. & Sham, E. The lifetime of hypoxic human tumor cells. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 42, 711-715 (1998).
Kamer, S. A. et al. Changes of Ki-67 index in squamous cell carcinoma of the cervix during the early course of radiotherapy and prediction of prognosis. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 24, 287-292 (2003).
Gasinska, A., Urbanski, K., Gruchala, A., Biesaga, B. & Kojs, Z. A ratio of apoptosis to mitosis, proliferation pattern and prediction of radiotherapy response in cervical carcinoma. Neoplasma 49, 379-386 (2002).
Levine, E. L. et al. Apoptosis, intrinsic radiosensitivity and prediction of radiotherapy response in cervical carcinoma. Radiother. Oncol. 37, 1-9 (1995).
Fyles, A. W. et al. Oxygenation predicts radiation response and survival in patients with cervix cancer. Radiother. Oncol. 48, 149-156 (1998).
Sundfør, K., Lyng, H., Tropé, C. G. & Rofstad, E. K. Treatment outcome in advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix: relationships to pretreatment tumor oxygenation and vascularization. Radiother. Oncol. 54, 101-107 (2000).
Sundfør, K., Lyng, H., Tropé, C. G. & Rofstad, E. K. Αποτελέσματα θεραπείας σε προχωρημένο καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων του τραχήλου της μήτρας: σχέσεις με την οξυγόνωση και την αγγείωση του όγκου πριν από τη θεραπεία. Radiother. Oncol. 54, 101-107 (2000).
Downey, K. & deSouza, N. M. Imaging cervical cancer: recent advances and future directions. Curr. Opin. Oncol. 23, 519-525 (2011).
Downey, K. & deSouza, N. M. Απεικόνιση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: πρόσφατες εξελίξεις και μελλοντικές κατευθύνσεις. Curr. Opin. Oncol. 23, 519-525 (2011).
Krohn, K. A., Link, J. M. & Mason, R. P. Molecular imaging of hypoxia. J. Nucl. Med. 49(Suppl 2), 129S-48S (2008).
Krohn, K. A., Link, J. M. & Mason, R. P. Μοριακή απεικόνιση της υποξίας. J. Nucl. Med. 49(Suppl 2), 129S-48S (2008).
Kim, C. K., Park, S. Y., Park, B. K., Park, W. & Huh, S. J. Blood oxygenation level-dependent MR imaging as a predictor of therapeutic response to concurrent chemoradiotherapy in cervical cancer: a preliminary experience. Eur. Radiol. 24, 1514-1520 (2014).
Kim, C. K., Park, S. Y., Park, B. K., Park, W. & Huh, S. J. Απεικόνιση μαγνητικής τομογραφίας εξαρτώμενη από το επίπεδο οξυγόνωσης του αίματος ως προγνωστικός παράγοντας της θεραπευτικής ανταπόκρισης σε ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: μια προκαταρκτική εμπειρία. Eur. Radiol. 24, 1514-1520 (2014).
Walsh, J. C. et al. The Clinical Importance of Assessing Tumor Hypoxia: Relationship of Tumor Hypoxia to Prognosis and Therapeutic Opportunities. Antioxid Redox Signal 21, 1516-1554 (2014).
Walsh, J. C. et al. Η κλινική σημασία της αξιολόγησης της υποξίας του όγκου: Σχέση της υποξίας του όγκου με την πρόγνωση και τις θεραπευτικές ευκαιρίες. Antioxid Redox Signal 21, 1516-1554 (2014).
Wyatt, R. M., Beddoe, A. H. & Dale, R. G. The effects of delays in radiotherapy treatment on tumour control. Phys. Med. Biol. 48, 139 (2003).
Wyatt, R. M., Beddoe, A. H. & Dale, R. G. Οι επιπτώσεις των καθυστερήσεων στην ακτινοθεραπεία στον έλεγχο των όγκων. Phys. Med. Biol. 48, 139 (2003).
Zharinov, G. M. & Gushchin, V. A. The rate of tumor growth and cell loss in cervical cancer. Vopr. Onkol 35, 21-25 (1989).
Zharinov, G. M. & Gushchin, V. A. Ο ρυθμός ανάπτυξης του όγκου και η απώλεια κυττάρων στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Vopr. Onkol 35, 21-25 (1989).
Stamatakos, G. S., Kolokotroni, E. A., Dionysiou, D. D., Georgiadi, E. C. & Desmedt, C. An advanced discrete state-discrete event multiscale simulation model of the response of a solid tumor to chemotherapy: Mimicking a clinical study. J. theor. Biol. 266, 124-139 (2010).
Petrič, P. et al. Uncertainties of target volume delineation in MRI guided adaptive brachytherapy of cervix cancer: a multiinstitutional study. Radiother. Oncol. 107, 6-12 (2013).
Hora, J. & Campos, P. A review of performance criteria to validate simulation models. Expert Systems 32, 578-595 (2015).
Brown, J. M. & Wilson, W. R. Exploiting tumour hypoxia in cancer treatment. Nat. Rev. Cancer 4, nrc1367 (2004).
Britten, R. A., Warenius, H. M., Carraway, A. V. & Murray, D. Differential modulation of radiosensitivity following induction of cisplatinum resistance in radiation-sensitive and radiation-resistant human tumor cells. Radiat. Oncol. Investig. 2, 25-31 (1994).
Hall, E. J. & Giaccia, A. J. Radiobiology for the Radiologist. (Lippincott Williams and Wilkins, 2011).
Kato, T. A. et al. In vitro characterization of cells derived from chordoma cell line U-CH1 following treatment with X-rays, heavy ions and chemotherapeutic drugs. Radiat. Oncol. 6, 116 (2011).
Harriss-Phillips, W. M., Bezak, E. & Yeoh, E. K. Monte Carlo radiotherapy simulations of accelerated repopulation and reoxygenation for hypoxic head and neck cancer. Br. J. Radiol. 84, 903-918 (2011).
Ohara, K. et al. Preliminary estimation of treatment effect on uterine cervical squamous cell carcinoma in terms of tumor regression rate: comparison between chemoradiotherapy and radiotherapy alone. Radiat. Med. 23, 25-29 (2005).
Forster, J. C., Douglass, M. J. J., Harriss-Phillips, W. M. & Bezak, E. Development of an in silico stochastic 4D model of tumor growth with angiogenesis. Med. Phys. 44, 1563-1576 (2017).
Dewey, W. C., Ling, C. C. & Meyn, R. E. Radiation-induced apoptosis: relevance to radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 33, 781-796 (1995).
Bernard, S., Bélair, J. & Mackey, M. C. Oscillations in cyclical neutropenia: new evidence based on mathematical modeling. J. theor. Biol. 223, 283-298 (2003).
Gasinska, A., Fowler, J. F., Lind, B. K. & Urbanski, K. Influence of overall treatment time and radiobiological parameters on biologically effective doses in cervical cancer patients treated with radiation therapy alone. Acta Oncol. 43, 657-666 (2004).
Tanderup, K. et al. Adaptive management of cervical cancer radiotherapy. Semin. Radiat. Oncol. 20, 121-129 (2010).
Tsang, R. W. et al. Tumor proliferation and apoptosis in human uterine cervix carcinoma I: correlations between variables. Radiother. Oncol. 50, 85-92 (1999).
Liu, X.-F., Yang, W.-T., Xu, R., Liu, J.-T. & Zheng, P.-S. Cervical cancer cells with positive Sox2 expression exhibit the properties of cancer stem cells. PLoS ONE 9, e87092 (2014).
Deonarain, M. P., Kousparou, C. A. & Epenetos, A. A. Antibodies targeting cancer stem cells: a new paradigm in immunotherapy? MAbs 1, 12-25 (2009).
Zhang, S.-L. et al. Isolation and characterization of cancer stem cells from cervical cancer HeLa cells. Cytotechnology 64, 477-484 (2012).

Acknowledgements

The authors would like to thank: Dr. Kari Tanderup, Aarhus University, Denmark, for the provision of clinical data and her valuable advice regarding various radiobiological and imaging issues; Dr. Steffen Renisch, Philips GmbH, Germany for his support on the imaging data processing and the coordination of the EU-FP7 DrTherapat project; Eleftherios Ouzounoglou, National Technical University of Athens, Greece, for many fruitful discussions and his assistance in parts of the code implementation. The research leading to these results has received funding from the European Union Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) under grant agreements no. 270089
Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσουν: την Δρ. Kari Tanderup, Πανεπιστήμιο Aarhus, Δανία, για την παροχή κλινικών δεδομένων και τις πολύτιμες συμβουλές της σχετικά με διάφορα ραδιοβιολογικά και απεικονιστικά ζητήματα, τον Δρ. Steffen Renisch, Philips GmbH, Γερμανία, για την υποστήριξή του στην επεξεργασία των απεικονιστικών δεδομένων και τον συντονισμό του προγράμματος EU-FP7 DrTherapat, τον Eleftherios Ouzounoglou, Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο, Ελλάδα, για τις πολλές εποικοδομητικές συζητήσεις και τη βοήθειά του σε μέρη της υλοποίησης του κώδικα. Η έρευνα που οδήγησε στα αποτελέσματα αυτά έλαβε χρηματοδότηση από το Έβδομο Πρόγραμμα-Πλαίσιο της Ευρωπαϊκής Ένωσης (FP7/2007-2013) στο πλαίσιο των συμφωνιών επιχορήγησης αριθ. 270089.
(DrTherapat: https://cordis.europa.eu/project/rcn/106627_en.html/) and no. 600841 (CHIC- http://www.chicvph.eu/, https://ec.europa.eu/digital-single-market/en/news/great-achievements-eu-funded-chic-project).
(DrTherapat: https://cordis.europa.eu/project/rcn/106627_en.html/) και αρ. 600841 (CHIC- http://www.chicvph.eu/, https://ec.europa.eu/digital-single-market/en/news/great-achievements-eu-funded-chic-project).

Author Contributions Συνεισφορές συγγραφέων

C.K., D.D. and G.S. conceived and designed the study. C.K. pre-processed the data, and developed all new simulation and image processing codes. C.K. and D.D. developed the tumor profile concept and the related methodology for tumor initialization. C.K. and D.D. developed the methodological framework for the predictive use of the model (mean value parameter sets methodology and patient pair methodology). C.K. and D.D. performed the simulation runs. E.K. provided the core simulation codes that constituted the simulation model’s development basis and the mathematical relationships for tumor profile concept and tumor initialization as well as performed initial validity checks of the new simulation codes. C.K. and D.D. and G.S. analyzed and interpreted the results. C.K. and D.D. wrote the manuscript. D.D., E.K. and G.S. revised the manuscript. G.S. supervised the study implementation
Οι C.K., D.D. και G.S. συνέλαβαν και σχεδίασαν τη μελέτη. Ο C.K. προ-επεξεργάστηκε τα δεδομένα και ανέπτυξε όλους τους νέους κώδικες προσομοίωσης και επεξεργασίας εικόνων. Οι C.K. και D.D. ανέπτυξαν την έννοια του προφίλ όγκου και τη σχετική μεθοδολογία για την αρχικοποίηση του όγκου. Οι C.K. και D.D. ανέπτυξαν το μεθοδολογικό πλαίσιο για την προγνωστική χρήση του μοντέλου (μεθοδολογία συνόλων παραμέτρων μέσης τιμής και μεθοδολογία ζευγών ασθενών). Ο C.K. και ο D.D. πραγματοποίησαν τις προσομοιώσεις. Ο E.K. παρείχε τους βασικούς κώδικες προσομοίωσης που αποτέλεσαν τη βάση ανάπτυξης του μοντέλου προσομοίωσης και τις μαθηματικές σχέσεις για την έννοια του προφίλ όγκου και την αρχικοποίηση του όγκου, καθώς και πραγματοποίησε τους αρχικούς ελέγχους εγκυρότητας των νέων κωδίκων προσομοίωσης. Ο C.K., ο D.D. και ο G.S. ανέλυσαν και ερμήνευσαν τα αποτελέσματα. C.K. και D.D. συνέταξαν το χειρόγραφο. D.D., E.K. και G.S. αναθεώρησαν το χειρόγραφο. G.S. επέβλεψε την υλοποίηση της μελέτης.

Additional Information Πρόσθετες πληροφορίες

Supplementary information accompanies this paper at https://doi.org/10.1038/s41598-018-37155-9.
Συμπληρωματικές πληροφορίες συνοδεύουν το παρόν έγγραφο στη διεύθυνση https://doi.org/10.1038/s41598-018-37155-9.
Competing Interests: The authors declare no competing interests.
Ανταγωνιστικά συμφέροντα: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.
Publisher’s note: Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
Σημείωση του εκδότη: Η Springer Nature διατηρεί ουδέτερη στάση όσον αφορά τις δικαιοδοτικές αξιώσεις σε δημοσιευμένους χάρτες και θεσμικές συνδέσεις.

Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons license and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Ανοιχτή πρόσβαση Αυτό το άρθρο διατίθεται υπό την άδεια Creative Commons Attribution 4.0 International License, η οποία επιτρέπει τη χρήση, κοινή χρήση, προσαρμογή, διανομή και αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο ή μορφή, υπό την προϋπόθεση ότι αναφέρονται οι αρχικοί συγγραφείς και η πηγή, παρέχεται σύνδεσμος προς την άδεια Creative Commons και επισημαίνονται οι τυχόν αλλαγές. Οι εικόνες ή άλλο υλικό τρίτων που περιλαμβάνεται σε αυτό το άρθρο περιλαμβάνεται στην άδεια Creative Commons του άρθρου, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά στην πηγή του υλικού. Εάν το υλικό δεν περιλαμβάνεται στην άδεια Creative Commons του άρθρου και η χρήση που σκοπεύετε να κάνετε δεν επιτρέπεται από τη νομοθεσία ή υπερβαίνει την επιτρεπόμενη χρήση, θα πρέπει να λάβετε άδεια απευθείας από τον κάτοχο των πνευματικών δικαιωμάτων. Για να δείτε ένα αντίγραφο αυτής της άδειας, επισκεφθείτε τη διεύθυνση http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© The Author(s) 2019
© Οι συγγραφείς 2019

In Silico Oncology and In Silico Medicine Group, Institute of Communication and Computer Systems, School of Electrical and Computer Engineering, National Technical University of Athens, Athens, Greece. Correspondence and requests for materials should be addressed to D.D.D. (email: dimdio@esd.ece.ntua.gr)
Ομάδα In Silico Oncology και In Silico Medicine, Ινστιτούτο Επικοινωνιών και Συστημάτων Υπολογιστών, Σχολή Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Μηχανικών Υπολογιστών, Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο, Αθήνα, Ελλάδα. Η αλληλογραφία και οι αιτήσεις για υλικό πρέπει να απευθύνονται στον D.D.D. (email: dimdio@esd.ece.ntua.gr)